Hirnzelltransplantation beim Morbus Parkinson - Inselspital Bern - Neurochirurgie

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Hirnzelltransplantation beim Morbus Parkinson

Hintergrund

Das Konzept der neuronalen Zelltransplantation als neue therapeutische Langzeitstrategie in der Behandlung des Morbus Parkinson ist - im Prinzip - eigentlich recht einfach: Man zielt auf eine funktionelle Restauration des erkrankten Gehirns hin, durch das Ersetzen der abgestorbenen Zellen mittels implantierten gesunden Nervenzellen. Warum eigentlich ist dies speziell interessant beim Morbus Parkinson und warum wurden bisher überwiegend Transplantationsstudien bei dieser Krankheit durchgeführt?

Das menschliche Gehirn besitzt mehr als 100 Milliarden Nervenzellen. Das progressive Absterben einer speziellen, kleinen, dopaminproduzierenden Subpopulation von Nervenzellen in der Substantia nigra ist dabei ein charakteristisches Merkmal der Parkinson'schen Krankheit (siehe Abbildung). Durch das fehlende Dopamin wird die Erregungsübertragung im Striatum gestört. Es kommt in der Folge zu den typischen Symptomen wie zum Beispiel dem Rigor, der Akinese und dem Ruhetremor. Mit dem Fortschreiten der Erkrankung werden die Patienten immobil und durch die Beeinträchtigung der mimischen Muskulatur auch in der sozialen Interaktion stark behindert. Wird die Krankheit erstmals bemerkt, ist diese bereits weit fortgeschritten und mehr als 70% der dopaminhaltigen Hirnzellen bereits verlorengegangen. Man kann darum postulieren, dass diese neurodegenerative Erkrankung - mit einem spezifischen nigrostriatalen Dopaminmangel - einfacheren Zugang für diese Therapie bietet, als vergleichsweise 'komplexere' Erkrankungen, wie den Morbus Alzheimer. Wichtig zu bemerken ist hier die besondere Bedeutung der experimentellen Tiermodelle der Parkinson'schen Krankheit. So haben ausgedehnte Studien gezeigt, dass transplantierte embryonale, dopaminerge Nervenzellen erfolgreich das Striatum innervierten, Dopamin in einer physiologischen Art und Weise freisetzten und die motorischen Funktionen verbesserten.

Die Parkinson-Krankheit ist häufig. Rund ein Prozent aller Personen über 60 Jahren sind davon betroffen. Aufgrund der Bevölkerungsentwicklung mit einer immer höheren Lebenserwartung wird man die Erkrankung in Zukunft noch deutlich vermehrt in den entwickelten Industrieländern antreffen. Trotzdem sind die auslösenden Faktoren sind bis heute weitgehend ungeklärt. Diskutiert werden neben altersbedingten Veränderungen, auch eine entsprechende genetische Veranlagung und die Einwirkung verschiedenster Umweltfaktoren oder Kombinationen davon. Bis heute ist diese Krankheit unheilbar. Seit längerer Zeit wird deshalb mit grossem Aufwand nach neuen Behandlungsmöglichkeiten für den Morbus Parkinson gesucht.

Historik

Die Möglichkeit einer klinischen Anwendung der neuronalen Transplantation wurde erstmals in den späten 1970er Jahre diskutiert. Dies ausgehend von zahlreichen ermutigenden Resultaten, welche mit Hirnzelltransplantationen im Rattenmodell des Morbus Parkinson erzielt wurden und zeigten, dass sich die motorischen Defizite, wie auch die sensomotorische Integration verbesserten (1,2).

Beginnend in den frühen 1980er Jahren wurden dann die ersten breit angelegten Transplantationsstudien mit humanem Gewebe durchgeführt. Dabei wurden patienteneigene Zellen aus dem Nebennierenmark transplantiert (mit weltweit über 400 Fällen), mit der Idee dabei die immunologischen und ethischen Probleme der Zelltransplantate zu umgehen. Die Resultate dieser Studien waren im Gesamten gesehen ernüchternd, gleichzeitig aber ebneten sie den Weg, um die Methode der Hirnzelltransplantation weiterzuentwickeln. So zeigten weiterführende tierexperimentelle Studien, dass die Transplantation von embryonalem, ventralen mesenzephalem Gewebe zu verbesserten Verhalten in Kombination mit einen signifikanten Zellüberleben und einer substantiellen Innervation des denervierten Striatums führten. In den späten 80'er Jahren wurden die ersten klinischen Transplantationen von fötalem, ventralen mesenzephalem Gewebe durchgeführt wobei teilweise substantielle klinische Verbesserungen beschrieben wurden und das Überleben der transplantierten Zellen im Empfängerhirn demonstrierten (3,4).
Somit konnte postuliert werden, dass das transplantierte Gewebe in der Lage sei, die Aufgabe der zugrunde gegangenen Zellen in der Substantia nigra funktionell zu übernehmen. Aus den Resultaten dieser Studien konnte man aber auch sehen, dass obwohl in individuellen Patienten der klinische Nutzen signifikant war (was einherging mit einer substantiellen Reduktion oder sogar vollständigen Elimination der L-Dopa Abgabe) eine hohe Variabilität bestand. Dies ist vermutlich hauptsächlich dadurch bedingt, dass der pathologische Prozess zwischen den einzelnen Patienten variiert und das Überleben der transplantierten Nervenzellen - sowie die Innervation des Empfängerhirns - unterschiedlich war. Die erste durchgeführte 'double-blind placebo-controlled' Studie mit fötalen Zelltransplantaten bei fortgeschrittenem M. Parkinson wurde im letzten Jahr veröffentlicht (5). Die Resultate waren über die gesamte Patientengruppe betrachtet variabel und eher bescheiden, gemessen an den hohen Erwartungen die bestanden. Patienten hingegen, welche gut auf L-Dopa ansprachen, verbesserten sich signifikant bezüglich Bradykinesie und Rigidität. Eher unerwartet entwickelten ungefähr 12% der Patienten schwerere Nebenwirkungen wie  Dyskinesien. Ebenfalls die zweite kontrollierte Studie warf wiederum die Frage auf, inwieweit die früheren Resultate zu bewerten seien (6).

In den mittlerweile weit über 300 vorgenommen Hirnzelltransplantationen wurden überwiegend Zellen verpflanzt, die vorgängig aus abgetriebenen Embryonen entnommen worden sind. Auf die damit verbundenen Probleme wird im folgenden Abschnitt eingegangen.

Was ist genau eine Hirnzelltransplantation und welche Parameter spielen dabei eine Rolle?

Die Zelltransplantate werden aus dem fötalen, ventralen Mesenzephalon gewonnen (Alter etwa 5.5 bis 9 Wochen nach Konzeption), also aus jenem Bereich, in welchem sich zu einem späteren Zeitpunkt die Substantia nigra entwickelt. Die Nervenzellen werden in das Zielgebiet (meistens in das post-kommissurale Putamen) im Gehirn des Parkinsonpatienten stereotaktisch eingepflanzt unter Verwendung einer speziellen Nadel. Dort werden sich die Nervenzellen weiter Differenzieren, dabei Verbindungen zu ihren Zielzellen im Striatum ausbilden und dort den fehlenden Botenstoff Dopamin abgeben, also wie eine "biologische Dopaminpumpe" agieren. Aus praktischen Gründen (bisher ist es noch nicht gelungen die Distanz von der Substantia nigra bis zu ihren Zielzellen im Striatum überwinden) erfolgt die Implantation dabei nicht in die geschädigte Substantia nigra selbst, sondern direkt ins Striatum des Patienten.

Die beschränkte Verfügbarkeit des Spendergewebes, von dem bei einem Schwangerschaftsabbruch jeweils nur eine winzige Menge anfällt, stellt eine grosses Problem dar. Man rechnet, dass etwa 100'000 bis 150'000 überlebende dopaminerge Nervenzellen notwendig sind um eine substantielle klinische Verbesserung der Symptome zu erreichen. Dies entspricht der Anzahl von ungefähr drei bis vier humanen Embryos. Eine erfolgreiche Operation erfordert somit beträchtliche Mengen des schwierig erhältlichen Spendergewebes. Die jetzige Methode kann also bestenfalls einem Bruchteil aller geeigneten Parkinsonkranken angeboten werden und erfordert zudem eine äusserst aufwendige und kostenintensive Logistik.

In der Therapieform der Hirnzelltransplantation sind wichtige ethische Aspekte eingebunden, bedingt durch den Umstand, dass die Zellen aus Gewebematerial von Schwangerschaftsabbrüchen gewonnen werden. Um nur einige Punkte zu erwähnen: Die Entscheidung eines Schwangerschaftsabbruchs darf in kleinster Weise beeinflusst werden durch eine mögliche spätere Verwendung des Gewebes für eine Transplantation. Von höchster Wichtigkeit ist es dabei, dass gewährleistet sein muss, dass die Nachfrage nach Spendergewebe keinen Einfluss auf die Durchführung von Schwangerschaftsabbrüchen hat und dass keine kommerziellen Interessen im Spiel sind. Nur nach schriftlichem Einverständnis der Frau, die ihre Schwangerschaft abbrechen lässt, soll es entnommen werden und nur anonymisiert weiterverarbeitet werden.

Die Forschung unternimmt zur Zeit grosse Anstrengungen, um in Zukunft nicht mehr auf das umstrittene embryonale humane Gewebe angewiesen zu sein. Erste Transplantationen bei Patienten wurden schon mit fötalen Hirnzellen des Schweins durchgeführt (die sogenannte Xenotransplantation), welche aus heutiger Sicht, bedingt durch die ungelösten immunologischen Fragen, aber eher als 'Zwischenschritt' angesehen werden müssen. Mehr Erfolgchancen wird genetisch modifizierten Zelllinien und der Stammzelltechnologie zugestanden, obwohl auch hier noch viele Fragen zu lösen sind, wie zum Beispiel die präzise Steuerung der Zellentwicklung vor und nach der Transplantation. Mittels diesen Gewebequellen könnten in praktisch unbegrenzter Mengen und ohne die Risiken der Abstossung oder der Übertragung von Infektionskrankheiten (wie bei der Implantation von fremdem Spendergewebe) einer grossen Anzahl Patienten zur Verfügung gestellt werden.

Nervenzellen sind hochempfindliche und ausserordentlich komplexe Gebilde und reagieren äusserst sensibel auf äussere Einflüsse, wie sie während der Transplantation auftreten. Der geringste mechanische Schaden oder Veränderungen der biochemischen Umgebungsbedingungen reichen aus, um einen für die Hirnzelle tödlichen Reiz zu setzen. Es erstaunt daher nicht, dass nur etwa 5-10 Prozent der verpflanzten Zellen den Eingriff überleben.

Bei Forschungsarbeiten wurde beobachtet, dass der Zelluntergang vor und während der Transplantation teilweise auf die Auslösung des programmierten Zelltodes (der sogenannten Apoptose) zurückzuführen ist. Dabei spielen die Excitotoxizität und der  und oxidative Stress, neben metabolischen Störungen, vermutlich eine wichtige Rolle. Von der Anwendung verschiedener neuroprotektiver Substanzen erhofft man sich daher einen wichtigen Beitrag zur Verbesserung des Zellüberlebens und um die erforderliche Gewebemenge zu minimieren. Neben der Vorbehandlung des zu verpflanzenden Gewebes, müsste die Verabreichung der entsprechenden Medikamente vermutlich ebenfalls während und nach der Operation verfügbar sein um das Überleben des Transplantates zu verbessern. Interessanterweise konnte in einer kürzlichen Studie die für die Transplantation benötigte Anzahl von Embryonen durch Vorbehandlung des Spendergewebes mittels eines Lipidperoxidaseinhibitoren (und nachfolgender Gabe an den Patienten) signifikant gesenkt werden (7). Spezielles Interesse geniessen speziell auch Wachstumsfaktoren wie der „Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor“ (GDNF), die während der normalen Entwicklung des embryonalen Gehirns von den Nerven- und Stützzellen abgegeben werden und eine wichtige Rolle in der Steuerung und Koordination des Nervenzellwachstums spielen. GDNF beispielsweise stimuliert der morphologische Differenzierung dopaminhaltiger Nervenzellen (8). Da Wachstumsfaktoren die Blut-Hirn-Schranke kaum passieren können, wird versucht mittels der Implantation von speziellen Kapseln, welche mit genetisch modifizierten Zellen gefüllt sind, die GDNF produzieren, den Wachstumsfaktor so direkt ins Gehirn abzugeben. In der Tat zeigte sich im Tierversuch, dass das Transplantat schneller und besser einwuchs (9).

Von grosser Wichtigkeit bei der Hirnzelltransplantation ist die Selektion der Patienten. Kriterien, welche von den meisten Zentren als notwendig angesehen werden sind Folgende: Es liegt keine andere schwere Krankheit vor und keine Demenz oder Psychose. Die Patienten sind eher jung (also zwischen 40 und 65 Jahre alt) und sie zeigen 'on-off' Fluktuationen mit guten 'on' Perioden. Sie leiden an schweren Hypokinesen und Rigidität in 'off' Phasen, zeigen aber keinen Ausgeprägten Tremor. Als wichtiger Parameter scheint nach den Studien von Curt Freed (5), das Ansprechen der Symptome auf L-Dopa zu sein.

Zusammenfassend kann man festhalten, dass bevor an eine breite klinische Anwendung der Hirnzelltransplantation zu denken ist, noch viel Forschung betrieben werden muss. Die unbestrittenen grossen Möglichkeiten dieser Therapieform sollten trotz der zurzeit eher kritischen Stimmen nicht vergessen werden. Obwohl ich überzeugt bin, dass in den kommenden Jahren - speziell in Gebiet der Stammzellforschung - substantielle Fortschritte erwartet werden können, ist die Hirnzelltransplantation zum jetzigen Zeitpunkt weiterhin als 'experimentell' zu bezeichnen und sollte mit Zurückhaltung mit dem Patienten diskutiert werden.

Zitierte Referenzen
  1. BJÖRKLUND, A., U. STENEVI, Reconstruction of the nigrostrital pathway by intracerebral nigral transplant. Brain Res. 177:555-60 (1979)
  2. DUNNETT SB, BJORKLUND A, STENEVI U, IVERSEN SD. Grafts of embryonic substantia nigra reinnervating the ventrolateral striatum ameliorate sensorimotor impairments and akinesia in rats with 6-OHDA lesions of the nigrostriatal pathway. Brain Res. (1981) 229(1):209-17.
  3. KORDOWER, J. H., T. B. FREEMAN, B. J. SNOW, F. J. G. VINGERHOETS, E. J. MUFSON, P. R. SANBERG, R. A. HAUSER, D. A. SMITH, G. M. NAUERT, D. P. PERL, AND C. W. OLANOW. (1995). Neuropathological evidence of graft survival and striatal reinnervation after the transplantation of fetal mesencephalic tissue in a patient with Parkinson's disease. N.Engl.J.Med. 332: 1118-1124.
  4. LINDVALL, O., P. BRUNDIN, H. WIDNER, S. REHNCRONA, B. GUSTAVII, R. FRACKOWIAK, K. L. LEENDERS, G. SAWLE, J. C. ROTHWELL, AND C. D. MARSDEN. (1990). Grafts of fetal dopamine neurons survive and improve motor function in parkinson's disease. Science 247: 574-577.
  5. FREED, C. R., GREENE, P.E., BREEZE,  R.E., TSAI, WY., DUMOUCHEL, W., KAO, R., DILLON, S., WINFIELD, H., CULVER, S., TROJANOVSKY, J.Q., EIDELBERG, D., FAHN, S. (2001). Transplantation of embryonic dopamine neurons for severe parkinson's disease. N.Engl.J.Med. 344(10): 710-9.
  6. OLANOW CW, GOETZ CG, KORDOWER JH, STOESSL AJ, SOSSI V, BRIN MF, SHANNON KM, NAUERT GM, PERL DP, GODBOLD J, FREEMAN TB (2003) A double-blind controlled trial of bilateral fetal nigral transplantation in Parkinson's disease. Ann. Neurol. 54(3):403-14
  7. BRUNDIN P, POGARELL O, HAGELL P, PICCINI P, WIDNER H, SCHRAG A, KUPSCH A, CRABB L, ODIN P, GUSTAVII B, BJÖRKLUND A, BROOKS DJ, MARSDEN CD, OERTEL WH, QUINN NP, REHNCRONA S, LINDVALL O. Bilateral caudate and putamen grafts of embryonic mesencephalic tissue treated with lazaroids in Parkinson's disease. Brain. (2000) Jul;123:1380-90.
  8. WIDMER HR, SCHALLER, B, MEYER M AND SEILER RW (2000). Glial cell line-derived Neurotrophic factor stimulates the morphological differentiation of cultured ventral mesencephalic  calbindin and calretinin expressing neurons. Exp. Neurol. 164: 71-81.
  9. ZURN AD, WIDMER HR, AEBISCHER P (2001). Sustained delivery of GDNF: Towards a treatment for Parkinson's disease. Brain Res Brain Res Rev. 36(2-3):222-9.
Quelle:

(modifiziert aus: Widmer HR (2003). Hirnzelltransplantation als neue Behandlungsoption? Ärztliche Praxis Neurologie Psychiatrie Jan/Feb; 1: 30-32).

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