Glioblastome

Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes chez l'adulte. Ils proviennent des cellules gliales du cerveau, se développent le long des voies nerveuses et se propagent ainsi au niveau local, régional et suprarégional. En règle générale, les glioblastomes ne provoquent pas de métastases (foyers secondaires) en dehors du système nerveux.

Selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS), un glioblastome est classé au grade 4 de l’OMS et appartient ainsi à la catégorie la plus élevée de malignité parmi les tumeurs cérébrales. Cette classification repose sur des caractéristiques histologiques telles que

• un taux élevé de division cellulaire
• la présence de nécroses (mort tissulaire)
• une prolifération accrue de vaisseaux sanguins (prolifération vasculaire)

De plus, on réalise aujourd’hui des analyses génétiques moléculaires. Celles-ci permettent de mettre en évidence des modifications spécifiques, telles que la méthylation du promoteur MGMT. Ces informations ont une importance pronostique et peuvent influencer le choix de certaines approches thérapeutiques.

Parmi les variantes rares du glioblastome, on trouve le gliosarcome, le glioblastome à cellules géantes et le glioblastome épithélioïde.

Le glioblastome survient typiquement chez les adultes âgés (50-85 ans), avec un âge moyen de 64 ans *. Les glioblastomes peuvent certes apparaître chez les enfants, mais ils ne représentent que 2,9 % de toutes les tumeurs cérébrales dans le groupe d'âge de 0 à 19 ans *. 

Dans l'ensemble, il s'agit de tumeurs rares avec environ 3 à 4 nouveaux diagnostics par an pour 100 000 habitants *. Les hommes sont 1,5 fois plus touchés que les femmes.

Les symptômes dépendent en principe de la localisation de la tumeur dans le cerveau. Il en va de même pour toutes les tumeurs cérébrales :

• Crises d'épilepsie : activité épileptique ou hyperexcitabilité des tissus sains en périphérie de la tumeur.
• Déficits ou troubles fonctionnels : Altération du langage, de la motricité, des sensations, de la vision, du calcul, de la pensée, de la mémoire, de l'équilibre, de l'orientation, de l'humeur, du comportement, de l'éveil, de la propulsion, du comportement social, etc. en raison de la pression exercée par la tumeur sur les structures cérébrales voisines ou de l'invasion des tissus environnants.
• Maux de tête, nausées, vomissements : une tumeur avancée entraîne une augmentation de la pression dans le crâne.
• Symptômes non spécifiques : Si la tumeur se développe dans des parties fonctionnellement silencieuses (non-éloquentes) du cerveau, elle peut passer inaperçue pendant un certain temps, jusqu'à ce que des troubles non spécifiques apparaissent, tels qu'un changement de caractère, de la fatigue, des oublis, une désorientation et de la confusion. La plupart du temps, les symptômes durent déjà depuis quelques semaines ou quelques mois au moment du diagnostic.

Le traitement standard des glioblastomes consiste en une combinaison de résection microchirurgicale, de radiothérapie et de chimiothérapie. La résection chirurgicale est un élément central du protocole thérapeutique  *, *, *, *, *, *, *. Plus la masse tumorale peut être retirée, plus l'évolution de la maladie est favorable  *, *, *, *, *, *, *, *, *. C'est pourquoi l'objectif de l'opération est une résection complète de la tumeur, confirmée par une IRM. 

L'ablation de la tumeur réduit en outre la pression exercée sur le tissu cérébral environnant et peut ainsi soulager les symptômes liés à la tumeur. Le tissu tumoral prélevé fait ensuite l'objet d'une analyse histologique et d'analyses de biologie moléculaire.

Comme les glioblastomes infiltrent le tissu cérébral de manière diffuse et se développent le long des faisceaux de la substance blanche, il subsiste, même après une ablation complète de la tumeur visible à l'IRM, des cellules tumorales qui ne sont pas détectables par imagerie. C'est pourquoi l'opération est suivie d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie afin de combattre ces cellules tumorales résiduelles.

Selon les études actuelles, on part du principe qu'au moins 80 % de la tumeur doivent être retirés pour que le patient ait un avantage de survie grâce à l'opération.

Un avantage significatif en termes de survie ne peut être obtenu que par une ablation complète de la tumeur vérifiée par IRM *, *.

Par conséquent, l'objectif principal de l'opération devrait être l'ablation complète de la tumeur cérébrale, idéalement y compris la zone d'infiltration visible sur l'image IRM, et ce, sans causer de dommages neurologiques permanents.

En raison de la rapide croissance des glioblastomes, l'opération doit être réalisée rapidement. Plus le temps passe, plus les cellules tumorales migrent dans les environs. La tumeur se développe et grossit, le risque opératoire augmente et la radicalité possible de la résection diminue. L'opération doit donc idéalement être réalisée dans les 1 à 2 semaines suivant le diagnostic.

La sécurité des opérations est garantie par différentes techniques innovantes. Grâce à des procédures chirurgicales précises et à une surveillance peropératoire étendue, le taux de complications des résections tumorales est aujourd'hui très faible *, *, *, *, *, *, *, *.

Comme il est souvent difficile de distinguer le tissu tumoral du tissu cérébral sain à la périphérie de la tumeur, des résidus tumoraux peuvent subsister malgré les techniques chirurgicales les plus modernes.

Une IRM de contrôle réalisée dans les 24 à 48 heures permet de déterminer s’il reste une partie de la tumeur pouvant être retirée. Dans ce cas, une deuxième intervention chirurgicale peut avoir lieu dès le lendemain. À l’Inselspital, cela concerne environ 5 à 10 % des patients. Notre expérience montre que la tumeur résiduelle peut généralement être retirée dans son intégralité et que la deuxième intervention est bien tolérée. *

Après l'examen histologique du prélèvement, la marche à suivre est discutée lors de notre tumor board interdisciplinaire hebdomadaire. Cette réunion rassemble des spécialistes en neurochirurgie, radio-oncologie, oncologie, neuropathologie, neuroradiologie et neurologie. L'équipe est complétée par des experts en neuro-oncologie de renommée internationale, qui participent régulièrement par vidéoconférence.

Une rééducation neurologique peut s'avérer utile en cas de déficits neurologiques, mais elle ne doit pas retarder la poursuite du traitement de la tumeur. Les patients ne présentant pas de déficits neurologiques n'ont généralement pas besoin d'une rééducation en hospitalisation.

Les patients âgés (plus de 70 ans) constituent un cas particulier. Afin de ne pas trop les solliciter, ils sont traités selon un schéma raccourci. L'irradiation est alors généralement effectuée en 15 séances jusqu'à une dose totale de 40 Gy *.

Pour les patients dont l'état général est plus mauvais, il est également possible de se limiter à une radiothérapie ou à une chimiothérapie, en fonction des marqueurs moléculaires de la tumeur *.

Le témozolomide (Temodal®) est le principal médicament de chimiothérapie utilisé dans le traitement du glioblastome *, *. Il est administré quotidiennement pendant la radiothérapie, puis poursuivi à titre de traitement d'entretien. Si le patient le tolère bien, le traitement s'étend généralement sur six cycles. Il est suivi d'IRM de contrôle régulières.

Le témozolomide est généralement bien toléré. Les nausées et la fatigue sont fréquentes. Un effet indésirable rare mais grave est la suppression de la formation sanguine dans la moelle osseuse.

Chez les patients présentant une méthylation claire du promoteur MGMT et un bon état général, nous utilisons en outre la lomustine et suivons le schéma thérapeutique lomustine/témolomide.

Cette approche s’appuie notamment sur les résultats de l’étude NOA-09. Dans cette étude randomisée de phase III, l’association lomustine-témozolomide a permis d’observer une survie globale plus longue que le témozolomide seul chez les patients atteints d’un glioblastome avec méthylation du promoteur MGMT. Toutefois, compte tenu de la taille relativement réduite de la population étudiée, ces résultats doivent être interprétés avec prudence. *, *, *, *

L'immunothérapie est un domaine de recherche important dans le traitement du glioblastome. L'objectif est d'activer ou de renforcer de manière ciblée le système immunitaire de l'organisme afin qu'il puisse mieux reconnaître et combattre les cellules tumorales.

Le glioblastome est considéré comme une tumeur « froide » sur le plan immunologique : le microenvironnement tumoral ne contient que peu de lymphocytes, mais de nombreuses cellules myéloïdes à effet immunosuppresseur. Cela entrave une réponse immunitaire efficace et explique pourquoi les immunothérapies existantes n’ont pas encore permis de réaliser de percée. C’est pourquoi différentes approches font l’objet de recherches intensives :

Ces dernières années, la méthadone a fait l'objet de nombreux débats en tant que traitement potentiel du glioblastome. Malgré les informations relayées sur les forums en ligne et dans les médias, il n'existe à ce jour aucune preuve scientifique de l'efficacité de la méthadone dans le traitement des glioblastomes. La méthadone ne fait donc pas partie du traitement standard établi.

Des études en laboratoire et sur des animaux montrent que la vortioxétine, un antidépresseur autorisé, peut inhiber les cellules du glioblastome. On ignore encore si cet effet se confirme chez les patients. D'autres études doivent examiner son potentiel thérapeutique. *

Les recherches actuelles portent sur des stratégies thérapeutiques personnalisées ciblant spécifiquement les altérations moléculaires du glioblastome. Une étude récemment publiée a montré un bénéfice significatif en termes de survie chez les patients présentant une voie de signalisation mTOR activée et traités par le temsirolimus. D'autres études sur ce sujet sont en cours de préparation. *

En principe, en cas de récidive, il faut toujours envisager une nouvelle résection chirurgicale de la tumeur récidivante. Cependant, les opérations de récidive sont associées à un taux de complications plus élevé. Dans ce cas, la survie n'est favorable que si les fonctions qui assurent au patient une bonne qualité de vie sont préservées.

En plus de l'opération, il est souvent possible de procéder à une radiothérapie et/ou une chimiothérapie. L'étude DIRECTOR a montré que les patients présentant une hyperméthylation du promoteur MGMT et une récidive pendant la pause thérapeutique pouvaient à nouveau bénéficier d'un traitement par Temodal *.

Il n'existe pas encore de chimiothérapie standardisée de deuxième ligne. Celle-ci est décidée dans le cadre de notre tumor board interdisciplinaire à l'Inselspital. Les facteurs importants dans la prise de décision sont les différentes propriétés moléculaires de la tumeur et une analyse génétique détaillée des mutations motrices de la tumeur. Lors de la discussion avec des experts renommés, qui sont connectés au tumor board par conférence téléphonique, il est parfois possible d'identifier et d'utiliser des médicaments qui ont été efficaces pour d'autres types de tumeurs présentant les mêmes mutations.

Le pronostic du glioblastome dépend de nombreux facteurs. Les données disponibles reposent principalement sur des moyennes issues de vastes groupes de patients et ne permettent donc pas de prédire de manière fiable l'évolution individuelle de la maladie. Les facteurs susceptibles d'influencer le pronostic sont présentés ci-après.

Sont considérés comme survivants à long terme les patients qui vivent plus de cinq ans après le diagnostic. Avec le traitement standard actuel, environ 10 % des personnes concernées atteignent cette durée de survie *. Cette probabilité dépend toutefois de différents facteurs. Ainsi, ce taux est de 17 % chez les patients de moins de 50 ans, contre 6,4 % chez ceux de plus de 50 ans. Un âge plus jeune, un bon état général, une méthylation du promoteur MGMT et une résection tumorale complète sont associés à une survie plus longue  *, *, *.

Bien que de nombreux survivants à long terme présentent des déficits cognitifs, une bonne qualité de vie peut néanmoins être atteinte dans la plupart des cas *, *. Il est important de savoir que des récidives surviennent également chez les survivants à long terme ; on ne peut donc pas parler de guérison *.