Glioblastome

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Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l’adulte. Issu des cellules gliales du cerveau, il touche principalement les personnes âgées. Le traitement standard repose sur une combinaison de chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, selon le protocole de Stupp. Son pronostic étant défavorable, la priorité est donnée à l’amélioration de la qualité de vie et à l’optimisation de la survie des patients.

Glioblastome en IRM et en dessin avec la zone d'infiltration et la trajectoire invisibles en IRM
Glioblastome. A gauche, le glioblastome clairement visible sur l'image IRM et à droite, dessin de la zone d'infiltration non visible sur l'IRM (doubles flèches) et de la trajectoire (flèche). Bild: Universitätsklinik für Neurochirurgie, Inselspital Bern © CC BY-NC 4.0

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Qu'est-ce qu'un glioblastome ?

Les glioblastomes (également appelés glioblastomes multiformes en raison de l'aspect différent des parties de la tumeur) sont les tumeurs cérébrales malignes les plus fréquentes et représentent 55 % des tumeurs cérébrales primaires qui se développent dans le cerveau et ne sont pas des métastases.

Les glioblastomes se développent le long des voies fibreuses du cerveau et se propagent ainsi localement, régionalement et suprarégionalement. En règle générale, les glioblastomes ne provoquent pas de métastases en dehors du système nerveux.

Selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), un glioblastome est classé au niveau 4 de l'OMS, ce qui représente le degré de malignité le plus élevé. Cette classification se base sur des caractéristiques telles que

  • taux élevé de division cellulaire
  • nécrose (mort des tissus)
  • croissance rapide de nouveaux vaisseaux sanguins (prolifération vasculaire)

En outre, l'analyse moléculaire peut révéler des altérations génétiques spécifiques telles que des mutations dans le gène IDH1/IDH2 ou la méthylation du promoteur MGMT, qui ont une importance pronostique et thérapeutique.

Les variantes rares du glioblastome sont le gliosarcome, le glioblastome à cellules géantes et le glioblastome épithélioïde.

Sous-groupes moléculaires
Courbes de survie des sous-groupes moléculaires de glioblastomes
Courbes de survie des sous-groupes moléculaires. Il est clair que les glioblastomes sans mutation IDH (IDH de type sauvage) avec mutation TERT ont une survie plus faible (ligne verte) que les tumeurs avec mutation IDH. Quelle: Eckel-Passow et al, N Engl J Med 2015; 372:2499–508.

On trouve fréquemment dans les glioblastomes primaires

  • des mutations dans le récepteur de l'EGF
  • Mutations dans le gène  PTEN
  • Mutations dans le gène TERT

Le récepteur EGF (de l'anglais epidermal growth factor receptor) capte les signaux de l'environnement d'une cellule, qui permettent la croissance et la division d'une cellule, et est souvent trop actif dans les glioblastomes primaires.

Le produit du gène PTEN est un suppresseur de tumeur qui joue un rôle de contrôle important dans la régulation de la croissance cellulaire.

Le produit du gèneTERTest une enzyme qui empêche le raccourcissement progressif des extrémités des chromosomes lors d'une division cellulaire rapide. Cela permet de retarder le vieillissement biologique d'une cellule, appelé sénescence cellulaire.

Les glioblastomes secondaires se caractérisent par une mutation dans le gène de l'IDH ainsi que, souvent, par une mutation dans le gène p53, un suppresseur de tumeur.

Des études génétiques à grande échelle, telles que les analyses du projet Génome du cancer (The Cancer Genome Atlas ou TCGA), ont fourni d'autres informations importantes sur l'empreinte génétique de différents sous-types de glioblastomes *.

Les différents sous-groupes génétiques de glioblastomes se distinguent par leur comportement.


Méthylation
Deux courbes de survie de patients atteints de glioblastome avec et sans promoteur MGMT méthylé
Glioblastomes avec méthylation du promoteur MGMT. Ces tumeurs réagissant mieux à la chimiothérapie, les patients présentent une meilleure courbe de survie (courbe bleue) que les patients dont le promoteur MGMT n'est pas méthylé (courbe rouge). Quelle: Hegi et al. MGMT Gene Silencing and Benefit from Temozolomide in Glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997-1003.

Une modification génétique importante des cellules de glioblastome du point de vue thérapeutique est ce que l'on appelle la méthylation de l'ADN du promoteur MGMT. Par méthylation de l'ADN, on entend le transfert de groupes méthyle à certains endroits du matériel génétique (ADN) d'une cellule. Lors de la méthylation, l'ADN d'une cellule de glioblastome est donc modifié. Cette modification entraîne l'arrêt de la production de la protéine de réparation de l'ADN MGMT. Si une tumeur ne peut plus réparer son ADN, elle est tuée plus rapidement par une chimiothérapie. Environ la moitié des glioblastomes présentent cette modification génétique. Ces patients atteints de glioblastome répondent mieux à la chimiothérapie au Temodal - la méthylation est donc un avantage.

A l'avenir, la classification des tumeurs basée sur le méthylome gagnera en importance *. Dans ce cas, l'ADN de la tumeur est examiné pour détecter des groupes méthyle supplémentaires. Ces groupes méthyle peuvent d'une part être acquis et donnent d'autre part une indication sur l'origine cellulaire de la tumeur. De plus, cette méthode promet un haut degré de standardisation. La nature numérique des données de méthylation permet en outre un échange plus facile entre les groupes de recherche et une meilleure attribution des cas peu clairs.


Quelle est la fréquence du glioblastome et qui est concerné?

Le glioblastome survient typiquement chez les adultes âgés (50-85 ans), avec un âge moyen de 64 ans *. Les glioblastomes peuvent certes apparaître chez les enfants, mais ils ne représentent que 2,9 % de toutes les tumeurs cérébrales dans le groupe d'âge de 0 à 19 ans *. 

Dans l'ensemble, il s'agit de tumeurs rares avec environ 3 à 4 nouveaux diagnostics par an pour 100 000 habitants *. Les hommes sont 1,5 fois plus touchés que les femmes.

Quelles sont les causes d'un glioblastome ?

Images IRM de la croissance d'un glioblastome à 12 semaines d'intervalle
Mutation et croissance. Les cellules mutées commencent soudainement à se multiplier rapidement, de sorte que le glioblastome se transforme en une grosse tumeur en l'espace de quelques semaines. Dans cet exemple, il n'y a que 12 semaines d'écart entre l'image IRM normale de gauche et l'image de droite montrant un glioblastome visible. Bild: Inselspital Bern

Le seul facteur de risque confirmé pour le développement d'un glioblastome est une irradiation antérieure de la tête.

Un lien avec des traumatismes crâniens antérieurs, des toxines ou l'alimentation n'a pas pu être clairement établi *, *. 

Les facteurs héréditaires ne jouent qu'un rôle secondaire.

Il est intéressant de noter que les patients souffrant de maladies allergiques (asthme, dermatite atopique, allergies alimentaires, etc.) présenteraient un risque plus faible de développer un glioblastome *.

Selon de nouvelles hypothèses, la première cellule de glioblastome peut se former jusqu'à 7 ans avant le diagnostic. Selon cette hypothèse, les mutations précoces et critiques dans le développement de la tumeur ont lieu 2 à 7 ans avant le diagnostic. Mais c'est l'apparition de mutations supplémentaires qui déclenche ensuite la croissance rapide typique du glioblastome. On sait que chez des patients dont l'IRM était auparavant normale, le glioblastome visible à l'imagerie s'est développé rapidement en l'espace de quelques mois *, *.

Les radiations des téléphones portables provoquent-elles des tumeurs cérébrales ?

À ce jour, les études épidémiologiques de grande envergure menées sur l’homme n’ont apporté aucune preuve que l’utilisation des téléphones mobiles augmente le risque de développer une tumeur cérébrale  *, *. 

Des recherches expérimentales approfondies sur les animaux ont toutefois montré un risque accru de tumeurs chez les rats et souris mâles exposés aux ondes des téléphones portables. Cependant, ces études n’ont pas mis en évidence de relation dose-effet et n’expliquent pas pourquoi cet effet n’a pas été observé chez les femelles.

Chez l’homme, l’étude INTERPHONE a identifié une légère augmentation du risque de gliome en cas d’utilisation excessive du téléphone portable  *. Une autre étude cas-témoins suédoise, souvent débattue, a également suggéré un lien entre l’utilisation du téléphone mobile et l’apparition de gliomes  *, *. Sur la base de ces résultats, le Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) de l’OMS a classé les champs électromagnétiques de radiofréquence comme « potentiellement cancérigènes » *.

En revanche, plusieurs autres études épidémiologiques de grande ampleur n’ont trouvé aucune preuve d’un risque accru de tumeur cérébrale *, *, *, *. Parmi elles, la Million Women Study, publiée après le rapport du CIRC, a analysé des données prospectives sur près de 800 000 participantes et n’a pas mis en évidence d’augmentation du risque *.

Les conclusions varient donc selon les sources : certaines autorités estiment qu’il n’existe aucun danger avéré, tandis que d’autres considèrent qu’un effet légèrement cancérigène ne peut être totalement exclu.

Quels sont les symptômes d'un glioblastome?

Les symptômes dépendent en principe de la localisation de la tumeur dans le cerveau. Il en va de même pour toutes les tumeurs cérébrales :

  • Crises: activité épileptique ou hyperexcitabilité des tissus sains en périphérie de la tumeur.
  • Déficits ou troubles fonctionnels: Altération du langage, de la motricité, des sensations, de la vision, du calcul, de la pensée, de la mémoire, de l'équilibre, de l'orientation, de l'humeur, du comportement, de l'éveil, de la propulsion, du comportement social, etc. en raison de la pression exercée par la tumeur sur les structures cérébrales voisines ou de l'invasion des tissus environnants.
  • Maux de tête, nausées, vomissements: une tumeur avancée entraîne une augmentation de la pression dans le crâne.
  • Symptômes non spécifiques: Si la tumeur se développe dans des parties fonctionnellement silencieuses (non-éloquentes) du cerveau, elle peut passer inaperçue pendant un certain temps, jusqu'à ce que des troubles non spécifiques apparaissent, tels qu'un changement de caractère, de la fatigue, des oublis, une désorientation et de la confusion. La plupart du temps, les symptômes durent déjà depuis quelques semaines ou quelques mois au moment du diagnostic.

Comment un glioblastome est-il diagnostiqué?

Imagerie par résonance magnétique

Images IRM d'un glioblastome en différentes séquences
Images IRM d'un glioblastome. Séquence axiale T1 avec produit de contraste (à gauche) et séquence T2 (à droite). Un glioblastome se présente typiquement comme une masse spatiale irrégulière et annulaire qui prend le contraste. La flèche jaune montre la tumeur avec ses compartiments, les doubles flèches blanches marquent l'œdème cérébral entourant la tumeur. Bild: Inselspital Bern

En règle générale, un examen par résonance magnétique du cerveau est effectué pour clarifier les troubles. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) montre la tumeur comme une zone hétérogène qui absorbe le produit de contraste. On observe typiquement une prise de contraste annulaire et irrégulière avec une zone sombre au centre, où les cellules sont mortes (nécrose). On observe parfois une propagation le long des voies fibreuses, ce qui peut entraîner l'implication de différents lobes cérébraux. Autour de la tumeur, la séquence pondérée en T2 de l'IRM révèle une zone claire d'étendue variable. Il s'agit d'un œdème cérébral. Contrairement aux métastases, où cet œdème résulte d'une simple réaction tissulaire, cette zone contient également des cellules tumorales actives dans le cas des glioblastomes.

La neuro-imagerie avancée (Advanced Neuroimaging)

L'IRM avec fréquence de perfusion montre un flux sanguin accru dans la zone de la tumeur
Flux sanguin dans le cerveau. Le flux sanguin est représenté ici en différentes couleurs en fonction de son intensité. On remarque le volume sanguin accru dans la zone de la tumeur (flèche blanche). Un tel volume sanguin accru dans la zone de la tumeur indique un gliome de haut grade. Bild: Inselspital Bern

Une différenciation supplémentaire par imagerie peut être réalisée à l'aide de la neuro-imagerie avancée.

Il s'agit notamment d'une méthode de mesure du flux sanguin local (perfusion), étant donné que le volume sanguin est augmenté dans la zone de la tumeur, et d'une mesure des métabolites locaux (métabolites) par spectroscopie par résonance magnétique (spectroscopie RM ou MRS), étant donné que certains métabolites sont également augmentés ou diminués dans les gliomes.

Les résultats de ces mesures peuvent notamment être utiles pour distinguer les glioblastomes d'autres tumeurs comme les métastases ou les lymphomes.

Imagerie par spectroscopie MR avec analyse
Spectroscopie par résonance magnétique (MRS) pour mesurer les métabolites. La MRS fournit des indications sur la concentration locale de différents métabolites. Dans les gliomes, la proportion de métabolites membranaires (choline) est plus élevée, tandis que la concentration en NAA, marqueur du tissu nerveux normal, est réduite. Bild: Inselspital Bern

Comment traite-t-on un glioblastome ?

Opération – la première étape de la thérapie

Le traitement standard des glioblastomes consiste en une combinaison de résection microchirurgicale, de radiothérapie et de chimiothérapie.

La résection chirurgicale fait aujourd'hui partie intégrante du concept de traitement *, *, *, *, *, *, *. Plus la masse tumorale peut être retirée, plus l'évolution de la maladie est favorable  *, *, *, *, *, *, *, *, *. C'est pourquoi l'objectif de l'opération est une résection complète de la tumeur, confirmée par une IRM. En outre, l'ablation de la tumeur atténue l'effet de la masse sur les tissus cérébraux environnants et donc les symptômes causés par la tumeur. Le tissu tumoral prélevé peut ensuite être examiné par histologie et biologie moléculaire.

Cependant, comme les glioblastomes infiltrent le tissu cérébral de manière diffuse et se développent le long des voies de fibres de la substance blanche, des cellules tumorales subsistent même après une résection complète. Celles-ci doivent être détruites par une radiothérapie et une chimiothérapie.

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