Glioblastom

Glioblastome (auch Glioblastoma multiforme wegen der unterschiedlich aussehenden Tumoranteile) sind die häufigsten bösartigen Hirntumoren und machen unter den primären Hirntumoren, die im Hirn entstehen und keine Metastasen sind, einen Anteil von 55 % aus. 

Glioblastome wachsen entlang der Faserbahnen im Gehirn und breiten sich so lokal, regional und überregional aus. Glioblastome verursachen in der Regel keine Metastasen ausserhalb des Nervensystems.

Ein Glioblastom wird nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als WHO-Grad 4 klassifiziert, was die höchste Stufe der Bösartigkeit darstellt. Diese Klassifizierung basiert auf Merkmalen wie 

• hohe Zellteilungsrate
• Nekrose (Gewebetod)
• rasches Wachstum neuer Blutgefässe (vaskuläre Proliferation)

 Zusätzlich kann die molekulare Analyse spezifische genetische Veränderungen wie Mutationen im IDH1/IDH2-Gen oder die Methylierung des MGMT-Promotors aufdecken, die prognostische und therapeutische Bedeutung haben.

Seltene Varianten des Glioblastoms sind das Gliosarkom, das Riesenzell-Glioblastom und das epitheloide Glioblastom.

Das Glioblastom tritt typischerweise bei älteren Erwachsenen (50–85 Jahre) mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren auf *. Glioblastome können zwar bei Kindern auftreten, machen jedoch in der Altersgruppe von 0–19 Jahren lediglich 2,9 % aller Hirntumoren aus *. 

Insgesamt handelt es sich um seltene Tumoren mit jährlich ca. 3–4 Neudiagnosen pro 100 000 Einwohnern *. Männer sind 1,5-mal häufiger betroffen als Frauen.

Die Symptome hängen grundsätzlich von der Lokalisation des Tumors im Gehirn ab. Es gilt wie bei allen Hirntumoren:

• Anfälle: epileptische Aktivität bzw. Übererregbarkeit des gesunden Gewebes am Rand des Tumors.
• Ausfälle oder Funktionsstörungen: Beeinträchtigung von Sprache, Motorik, Gefühl, Sehen, Rechnen, Denken, Merkvermögen, Gleichgewicht, Orientierung, Stimmung, Verhalten, Wachheit, Antrieb, Sozialverhalten usw. durch den Druck des Tumors auf benachbarte Hirnstrukturen oder das Einwachsen in das umliegende Gewebe.
• Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen: ein fortgeschrittener Tumor führt zum Ansteigen des Drucks im Schädel.
• Unspezifische Symptome: Wächst der Tumor in funktionell stillen (nicht-eloquenten) Anteilen des Gehirns, kann dieser einige Zeit unbemerkt bleiben, bis unspezifische Beschwerden wie Wesensveränderung, Müdigkeit, Vergesslichkeit, Desorientiertheit und Verwirrung auftreten. Meist dauern die Symptome bei Diagnosestellung schon einige Wochen bis wenige Monate an.

Bei Glioblastomen besteht die Standardtherapie aus einer Kombination von mikrochirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie. 

Die chirurgische Resektion ist heute fester Bestandteil des Behandlungskonzepts *, *, *, *, *, *, *. Je mehr Tumormasse entfernt werden kann, um so günstiger der weitere Krankheitsverlauf *, *, *, *, *, *, *, *, *. Deshalb ist eine komplette Tumorresektion, die durch ein MRI-Bild bestätigt wird, das Ziel der Operation. Des Weiteren lindert die Entfernung des Tumors den Effekt, den die Masse auf das umliegende Hirngewebe ausübt, und somit auch die Symptome, die der Tumor verursacht. Das entnommene Tumorgewebe kann dann anschliessend feingeweblich und molekularbiologisch untersucht werden. 

Da Glioblastome das Hirngewebe jedoch diffus infiltrieren und entlang der Faserbahnen der weissen Substanz einwachsen, bleiben auch nach einer kompletten Resektion Tumorzellen zurück. Diese müssen durch eine nachfolgende Bestrahlungs- und Chemotherapie zerstört werden.

Nach der aktuellen Studienlage geht man davon aus, dass mindestens 80 % des Tumors entfernt werden müssen bzw. weniger als 5 cm³ Tumorrest zurückbleiben dürfen, damit der Patient durch die Operation einen Überlebensvorteil hat. 

Ein deutlicher Überlebensvorteil lässt sich erst durch eine im MRI überprüfte komplette Entfernung des Tumors erzielen *, *.

Daher sollte das primäre Ziel der Operation die komplette Entfernung des Hirntumors sein, idealerweise inklusive der im MRI-Bild sichtbaren Infiltrationszone, und dies, ohne dauerhafte neurologische Schäden zu verursachen.

Aufgrund des schnellen Wachstums von Glioblastomen sollte die Operation zeitnah erfolgen. Je mehr Zeit vergeht, umso mehr Tumorzellen wandern in die Umgebung ab. Der Tumor dehnt sich aus und wird grösser, das Operationsrisiko nimmt zu und die mögliche Radikalität der Resektion ab. Die Operation sollte deshalb idealerweise innerhalb von 1–2 Wochen nach Diagnosestellung erfolgen.

Die Operationssicherheit wird durch verschiedene innovative Techniken gewährleistet. Dank präziser chirurgischer Verfahren und ausgedehntem intraoperativen Monitoring ist die Komplikationsrate von Tumorresektionen heutzutage sehr niedrig *, *, *, *, *, *, *, *.

Der Verbleib von Tumorresten nach der Operation ist möglich, weil der Tumor im Randbereich oft wie normales Gehirngewebe aussieht und man in der Gehirnchirurgie nicht immer mit einem zentimeterbreiten Sicherheitsabstand um den Tumor herum operieren kann.

Wenn ein frühes Kontroll-MRI 24–48 Stunden nach dem Eingriff zeigt, dass noch ein winziger Tumorrest sichtbar ist, sollte dieser in einer zweiten Operation unmittelbar am nächsten Tag entfernt werden, vorausgesetzt dies ist aufgrund der Lage möglich. Unsere Erfahrungen zeigen, dass trotz des Einsatzes aller technischen Hilfsmittel bei 5–10 % der Patienten entfernbares Resttumorgewebe zurückbleibt und eine zweite Operation sinnvoll ist *. Wir konnten in einer Studie bei eigenen Patienten zeigen, dass die zweite Operation fast immer zur vollständigen Entfernung führt, gut toleriert wird und nur ein minimales Risiko für den Patienten bedeutet  *. Der Aufenthalt im Spital verlängert sich dadurch lediglich um ca. 2 Tage.

Nach der feingeweblichen (histologischen) Untersuchung des entfernten Gewebes wird das weitere Vorgehen von einem interdisziplinären Team von Spezialisten bestehend aus Neurochirurgen, Radioonkologen und medizinischen Onkologen besprochen. Dies geschieht im Rahmen unserer wöchentlichen interdisziplinären Tumorkonferenz, an der regelmässig auch international renommierte neuroonkologische Experten per Videokonferenz teilnehmen.

Eine neurologische Rehabilitation ist in Fällen mit neurologischen Ausfällen sinnvoll, sollte jedoch die Anschlussbehandlung nicht verzögern. Patienten ohne neurologische Defizite benötigen in der Regel keine stationäre Rehabilitation.

Die Standardbehandlung nach der Operation für Patienten in einem guten Allgemeinzustand besteht aus einer Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung. Mit der Bestrahlungs- und Chemotherapie wird in der Regel 3–4 Wochen nach Operation begonnen, damit die Wunde ausreichend Zeit hat zu heilen *, *. 

Ein Spezialfall in der Behandlung stellen ältere Patienten (über 70 Jahre) dar. Um ältere Patienten durch die Therapie nicht zu stark zu belasten, werden sie nach einem verkürzten Schema behandelt. Die Bestrahlung wird dann meist in 15 Sitzungen bis zu einer Gesamtdosis von 40 Gy durchgeführt *. 

Alternativ kann bei Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand auch entweder nur eine Bestrahlung oder nur eine Chemotherapie erfolgen – abhängig von der DNA des Tumors *.

Einen vielversprechenden Therapieansatz stellt die Immuntherapie dar. Durch die Modulation des Immunsystems soll die eigene Immunantwort gegen die Krebszellen gestärkt werden. Unter Immuntherapie im weiteren Sinne werden mehrere Therapieansätze zusammengefasst:

In den letzten Jahren wurde vermehrt das Thema Methadon im Rahmen der Glioblastomtherapie diskutiert. Trotz der zahlreichen Beiträge in Internetforen und zum Teil auch Vorbehalten gegenüber der Standardtherapie basiert die Annahme, dass die Gabe von Methadon hilft, nicht auf systematischen, wissenschaftlich erhobenen und öffentlich zugänglichen Daten. Bis heute gibt es keinen Nachweis für die Wirksamkeit der Methadontherapie bei Glioblastomen. Des Weiteren ist Methadon nicht ohne Nebenwirkungen.

Grundsätzlich sollte bei einem Rezidiv immer die erneute chirurgische Resektion des Rezidivtumors in Betracht gezogen werden. Allerdings ist bei Rezidivoperationen mit einer höheren Komplikationsrate zu rechnen. Hier gilt, dass nur bei Erhaltung der Funktionen, die den Patienten eine gute Lebensqualität sichern, die Überlebenszeit günstig beeinflusst wird. 

Wir haben am Inselspital deshalb die ReSurge-Studie initiiert, die aktuell in Europa durchgeführt wird. Damit wollen wir herausfinden, welche Patienten von einer Rezidivoperation profitieren und welche nicht.

Zusätzlich zu einer Operation können oft eine weitere Bestrahlung und/oder Chemotherapie durchgeführt werden. Bei Patienten mit MGMT-Promotor Hypermethylierung und einem Rezidiv in der Therapiepause konnte die DIRECTOR-Studie nachweisen, dass diese Patienten erneut von einer Behandlung mit Temodal profitieren *.

Eine standardisierte Zweitlinienchemotherapie existiert bisher nicht. Über diese wird bei uns im Rahmen unseres interdisziplinären Tumorboards am Inselspital entschieden. Wichtige Faktoren bei der Entscheidung sind die unterschiedlichen molekularen Eigenschaften des Tumors und eine detaillierte genetische Analyse der Antriebsmutationen des Tumors. In der Diskussion mit renommierten Fachleuten, die per Konferenzschaltung dem Tumorboard zugeschaltet werden, können dann unter Umständen Medikamente identifiziert und eingesetzt werden, die bei anderen Tumorarten mit den gleichen Mutationen erfolgreich waren.

Die Prognose der Erkrankung wird von vielen Faktoren bestimmt. Aus grossen Studien wissen wir, dass verschiedene Faktoren einen Einfluss auf die Überlebenszeit der Patienten haben.

Wichtig ist, dass für den einzelnen Patienten nur eine grobe Schätzung des zeitlichen Verlaufs, aber keine exakte Vorhersage gemacht werden kann. Alle genannten Zahlen basieren auf dem «Durchschnittswert» einer grossen Anzahl Patienten und lassen keinen Rückschluss auf den einzelnen Patienten zu.

Als Langzeitüberlebende werden Patienten mit mehr als 5 Jahren Überlebenszeit nach Diagnosestellung definiert. In einer grossen Studie basierend auf der heutigen Standardtherapie waren das ca. 10 % der Patienten *. Diese Rate variiert jedoch mit den Charakteristika des Patienten und des Tumors. Während sie bei Patienten unter 50 Jahre 17 % beträgt, liegt sie bei Patienten über 50 Jahre nur noch bei 6,4 %. Ein junges Patientenalter, ein guter Allgemeinzustand, das Vorhandensein einer IDH-Mutation, eine MGMT-Promotor-Hypermethylierung sowie eine neurochirurgische Komplettresektion sind nachweislich mit Langzeitüberleben assoziiert *, *, *. 

Obwohl viele Langzeitüberlebende kognitive Defizite aufweisen, kann dennoch in den meisten Fällen eine gute Lebensqualität erreicht werden *, *. Wichtig ist zu wissen, dass auch bei Langzeitüberlebenden Rezidive auftreten, deshalb kann nicht von einer Heilung gesprochen werden *.