Glioblastom

Glioblastome sind die häufigsten bösartigen Hirntumoren des erwachsenen Menschen. Sie entstehen aus den Gliazellen des Gehirns, wachsen entlang der Faserbahnen und breiten sich dadurch lokal, regional und überregional aus. Glioblastome verursachen in der Regel keine Metastasen (Ableger) ausserhalb des Nervensystems.

Ein Glioblastom wird nach der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als WHO-Grad 4 eingestuft und gehört damit zur höchsten Kategorie der Bösartigkeit bei Hirntumoren. Die Einstufung basiert auf histologischen Merkmalen wie 

• einer hohen Zellteilungsrate
• dem Auftreten von Nekrosen (Gewebetod)
• einer vermehrten Neubildung von Blutgefässen (vaskuläre Proliferation)

Zusätzlich werden heute molekulargenetische Analysen durchgeführt. Dabei können spezifische Veränderungen wie beispielsweise die Methylierung des MGMT-Promotors bestimmt werden. Diese Informationen haben prognostische Bedeutung und können die Entscheidung für bestimmte Therapieansätze beeinflussen.

Seltene Varianten des Glioblastoms sind das Gliosarkom, das Riesenzell-Glioblastom und das epitheloide Glioblastom.

Das Glioblastom tritt typischerweise bei älteren Erwachsenen (50–85 Jahre) mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren auf *. Glioblastome können zwar bei Kindern auftreten, machen jedoch in der Altersgruppe von 0–19 Jahren lediglich 2,9 % aller Hirntumoren aus *. 

Insgesamt handelt es sich um seltene Tumoren mit jährlich ca. 3–4 Neudiagnosen pro 100 000 Einwohnern *. Männer sind 1,5-mal häufiger betroffen als Frauen.

Die Symptome hängen grundsätzlich von der Lokalisation des Tumors im Gehirn ab. Es gilt wie bei allen Hirntumoren:

• Epileptische Anfälle: epileptische Aktivität bzw. Übererregbarkeit des gesunden Gewebes am Rand des Tumors.
• Ausfälle oder Funktionsstörungen: Beeinträchtigung von Sprache, Motorik, Gefühl, Sehen, Rechnen, Denken, Merkvermögen, Gleichgewicht, Orientierung, Stimmung, Verhalten, Wachheit, Antrieb, Sozialverhalten usw. durch den Druck des Tumors auf benachbarte Hirnstrukturen oder das Einwachsen in das umliegende Gewebe.
• Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen: ein fortgeschrittener Tumor führt zum Ansteigen des Drucks im Schädel.
• Unspezifische Symptome: Wächst der Tumor in funktionell stillen (nicht-eloquenten) Anteilen des Gehirns, kann dieser einige Zeit unbemerkt bleiben, bis unspezifische Beschwerden wie Wesensveränderung, Müdigkeit, Vergesslichkeit, Desorientiertheit und Verwirrung auftreten. Meist dauern die Symptome bei Diagnosestellung schon einige Wochen bis wenige Monate an.

Bei Glioblastomen besteht die Standardtherapie aus einer Kombination aus mikrochirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie. 

Die chirurgische Resektion ist ein zentraler Bestandteil des Behandlungskonzepts *, *, *, *, *, *, *. Je mehr Tumormasse entfernt werden kann, um so günstiger der weitere Krankheitsverlauf *, *, *, *, *, *, *, *, *. Deshalb ist eine komplette Tumorresektion, die durch ein MRT-Bild bestätigt wird, das Ziel der Operation. 

Die Entfernung des Tumors reduziert zudem den Druck auf das umliegende Hirngewebe und kann dadurch tumorbedingte Beschwerden lindern. Das entnommene Tumorgewebe wird anschliessend feingeweblich und molekularbiologisch untersucht. 

Da Glioblastome das Hirngewebe diffus infiltrieren und entlang der Faserbahnen der weissen Substanz einwachsen, bleiben auch nach einer volllständigen Entfernung des im MRT sichtbaren Tumors Tumorzellen zurück, die in der Bildgebung nicht sichtbar sind. Deshalb schliessen sich an die Operation eine Bestrahlung und eine Chemotherapie an, um diese verbliebenen Tumorzellen zu bekämpfen.

Nach der aktuellen Studienlage geht man davon aus, dass mindestens 80 % des Tumors entfernt werden müssen, damit der Patient durch die Operation einen Überlebensvorteil hat. 

Ein deutlicher Überlebensvorteil lässt sich erst durch eine MRT-überprüfte komplette Entfernung des Tumors erzielen *, *.

Daher sollte das primäre Ziel der Operation die komplette Entfernung des Hirntumors sein, idealerweise inklusive der im MRT-Bild sichtbaren Infiltrationszone, und dies, ohne dauerhafte neurologische Schäden zu verursachen.

Aufgrund des schnellen Wachstums von Glioblastomen sollte die Operation zeitnah erfolgen. Je mehr Zeit vergeht, umso mehr Tumorzellen wandern in die Umgebung ab. Der Tumor dehnt sich aus und wird grösser, das Operationsrisiko nimmt zu und die mögliche Radikalität der Resektion ab. Die Operation sollte deshalb idealerweise innerhalb von 1–2 Wochen nach Diagnosestellung erfolgen.

Die Operationssicherheit wird durch verschiedene innovative Techniken gewährleistet. Dank präziser chirurgischer Verfahren und ausgedehntem intraoperativen Monitoring ist die Komplikationsrate von Tumorresektionen heutzutage sehr niedrig *, *, *, *, *, *, *, *.

Da sich Tumor- und gesundes Hirngewebe am Tumorrand oft nur schwer unterscheiden lassen, können trotz modernster Operationstechniken Tumorreste zurückbleiben.

Ein Kontroll-MRT innerhalb von 24–48 Stunden zeigt, ob ein entfernbarer Tumorrest vorhanden ist. In solchen Fällen kann eine zweite Operation bereits am Folgetag erfolgen. Am Inselspital betrifft dies etwa 5–10 % der Patientinnen und Patienten. Unsere Erfahrungen zeigen, dass sich der Resttumor dabei meist vollständig entfernen lässt und die zweite Operation gut vertragen wird. *

Nach der feingeweblichen Untersuchung des entnommenen Gewebes wird das weitere Vorgehen in unserer wöchentlichen interdisziplinären Tumorkonferenz besprochen. Dabei arbeiten Fachpersonen aus Neurochirurgie, Radioonkologie, Onkologie, Neuropathologie, Neuroradiologie und Neurologie zusammen. Ergänzt wird das Team durch international renommierte neuroonkologische Expertinnen und Experten, die regelmässig per Videokonferenz zugeschaltet werden.

Eine neurologische Rehabilitation kann bei neurologischen Ausfällen sinnvoll sein, sollte jedoch die weitere Tumorbehandlung nicht verzögern. Patientinnen und Patienten ohne neurologische Defizite benötigen in der Regel keine stationäre Rehabilitation.

Ein Spezialfall in der Behandlung stellen ältere Patienten (über 70 Jahre) dar. Um ältere Patienten durch die Therapie nicht zu stark zu belasten, werden sie nach einem verkürzten Schema behandelt. Die Bestrahlung wird dann meist in 15 Sitzungen bis zu einer Gesamtdosis von 40 Gy durchgeführt *. 

Alternativ kann bei Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand auch entweder nur eine Bestrahlung oder nur eine Chemotherapie erfolgen – abhängig von den molekularen Markern des Tumors *.

Temozolomid (Temodal®) ist das zentrale Chemotherapeutikum in der Behandlung des Glioblastoms *, *. Es wird während der Bestrahlung täglich verabreicht und anschliessend als Erhaltungstherapie fortgeführt. Bei guter Verträglichkeit erfolgt die Behandlung in der Regel über sechs Zyklen. Danach folgen regelmässige Kontroll-MRT.

Temozolomid wird im Allgemeinen gut vertragen. Häufig sind Übelkeit und Müdigkeit. Eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung ist eine Unterdrückung der Blutbildung im Knochenmark.

Bei Patientinnen und Patienten mit klarer MGMT-Promotor-Methylierung und gutem Allgemeinzustand setzen wir zusätzlich Lomustin ein und behandeln nach dem Lomustin-/Temozolomid-Schema.

Grundlage dafür sind unter anderem die Ergebnisse der NOA-09-Studie. In dieser randomisierten Phase-III-Studie zeigte die Kombination aus Lomustin und Temozolomid bei Patientinnen und Patienten mit MGMT-methyliertem Glioblastom ein längeres Gesamtüberleben als Temozolomid allein. Aufgrund der relativ kleinen Studienpopulation sollten die Ergebnisse jedoch mit Vorsicht interpretiert werden. *, *, *, *

Die Immuntherapie ist ein wichtiger Forschungsbereich in der Behandlung des Glioblastoms. Ziel ist es, das körpereigene Immunsystem gezielt zu aktivieren oder zu unterstützen, damit es Tumorzellen besser erkennen und bekämpfen kann. 

Das Glioblastom gilt als immunologisch «kalter» Tumor: Im Tumormikromilieu finden sich nur wenige Lymphozyten, dafür zahlreiche immunsuppressiv wirkende Myeloidzellen. Dies erschwert eine wirksame Immunantwort und erklärt, weshalb bisherige Immuntherapien noch keinen Durchbruch erzielt haben. Verschiedene Ansätze werden deshalb intensiv erforscht:

Methadon wurde in den vergangenen Jahren wiederholt als mögliche Therapie des Glioblastoms diskutiert. Trotz Berichten in Internetforen und Medien gibt es bislang keinen wissenschaftlich belegten Nachweis für eine Wirksamkeit von Methadon bei Glioblastomen. Methadon ist daher kein Bestandteil der etablierten Standardtherapie.

Labor- und Tierstudien zeigen, dass das zugelassene Antidepressivum Vortioxetin Glioblastomzellen hemmen kann. Ob sich dieser Effekt auch bei Patientinnen und Patienten bestätigt, ist derzeit noch unklar. Weitere Studien sollen das therapeutische Potenzial untersuchen. *

Grundsätzlich sollte bei einem Rezidiv immer die erneute chirurgische Resektion des Rezidivtumors in Betracht gezogen werden. Allerdings ist bei Rezidivoperationen mit einer höheren Komplikationsrate zu rechnen. Hier gilt, dass nur bei Erhaltung der Funktionen, die den Patienten eine gute Lebensqualität sichern, die Überlebenszeit günstig beeinflusst wird. 

Wir haben am Inselspital deshalb die ReSurge-Studie initiiert, die aktuell in Europa durchgeführt wird. Damit wollen wir herausfinden, welche Patienten von einer Rezidivoperation profitieren und welche nicht.

Zusätzlich zu einer Operation können oft eine weitere Bestrahlung und/oder Chemotherapie durchgeführt werden. Bei Patienten mit MGMT-Promotor Hypermethylierung und einem Rezidiv in der Therapiepause konnte die DIRECTOR-Studie nachweisen, dass diese Patienten erneut von einer Behandlung mit Temodal profitieren *.

Eine standardisierte Zweitlinienchemotherapie existiert bisher nicht. Über diese wird bei uns im Rahmen unseres interdisziplinären Tumor-Boards am Inselspital entschieden. Wichtige Faktoren bei der Entscheidung sind die unterschiedlichen molekularen Eigenschaften des Tumors und eine detaillierte genetische Analyse der Antriebsmutationen des Tumors. In der Diskussion mit renommierten Fachleuten, die per Konferenzschaltung dem Tumorboard zugeschaltet werden, können dann unter Umständen Medikamente identifiziert und eingesetzt werden, die bei anderen Tumorarten mit den gleichen Mutationen erfolgreich waren.

Die Prognose der Erkrankung wird von vielen Faktoren bestimmt. Aus grossen Studien wissen wir, dass verschiedene Faktoren einen Einfluss auf die Überlebenszeit der Patienten haben.

Wichtig ist, dass für den einzelnen Patienten nur eine grobe Schätzung des zeitlichen Verlaufs, aber keine exakte Vorhersage gemacht werden kann. Alle genannten Zahlen basieren auf dem «Durchschnittswert» einer grossen Anzahl Patienten und lassen keinen Rückschluss auf den einzelnen Patienten zu.

Als Langzeitüberlebende werden Patienten mit mehr als 5 Jahren Überlebenszeit nach Diagnosestellung definiert. In einer grossen Studie basierend auf der heutigen Standardtherapie waren das ca. 10 % der Patienten *. Diese Rate variiert jedoch mit den Charakteristika des Patienten und des Tumors. Während sie bei Patienten unter 50 Jahre 17 % beträgt, liegt sie bei Patienten über 50 Jahre nur noch bei 6,4 %. Ein junges Patientenalter, ein guter Allgemeinzustand, das Vorhandensein einer IDH-Mutation, eine MGMT-Promotor-Hypermethylierung sowie eine neurochirurgische Komplettresektion sind nachweislich mit Langzeitüberleben assoziiert *, *, *. 

Obwohl viele Langzeitüberlebende kognitive Defizite aufweisen, kann dennoch in den meisten Fällen eine gute Lebensqualität erreicht werden *, *. Wichtig ist zu wissen, dass auch bei Langzeitüberlebenden Rezidive auftreten, deshalb kann nicht von einer Heilung gesprochen werden *.