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Das Glioblastom ist der häufigste bösartige Hirntumor. Es entsteht aus den Stützzellen des Gehirns, kann überall im Gehirn auftreten und betrifft meist Menschen im Alter von 50–70 Jahren. Die Standardtherapie ist eine Kombination aus Operation mit Bestrahlungs- und Chemotherapie (das sogenannte Stupp-Schema). Der Begriff «Standardtherapie» beschreibt jedoch nicht, worauf es ankommt, um die Überlebenszeit des Patienten zu maximieren. Es geht uns um mehr als den Standard.

Warum ist beim Glioblastom eine radikale Operation anzustreben?

Obwohl bereits ein Überlebensvorteil entsteht, wenn man ein Glioblastom zu 80 % entfernt oder weniger als 5 cm3 Tumorrest zurückbleibt, erreicht erst eine 100%ige Entfernung ohne in der Magnetresonanztomografie nachweisbaren Tumorrest die maximal mögliche Verbesserung der Überlebenszeit. Daher sollte das primäre Ziel der Operation die komplette Entfernung des Hirntumors sein, idealerweise inklusive der im MRI-Bild sichtbaren Infiltrationszone, und dies, ohne dauerhafte neurologische Schäden zu verursachen.

Nur die komplikationsfreie Operation hat Vorteile

Die Vorteile der radikalen Operation beim Glioblastom gelten nur, wenn dauerhafte Lähmungen, Sprachstörungen oder andere schwere Schäden vermieden werden können. Sonst nimmt die Überlebenszeit wieder ab (McGirt 20091 *). Eine spezialisierte Funktionsüberwachung – das neurophysiologische Monitoring – soll operationsbedingte Schäden verhindern und ist in vielen Fällen das wichtigste intraoperative Instrument und ein Spezialgebiet unserer Klinik. Wir haben am Inselspital das kontinuierliche dynamische Mapping auf der Basis eines Radars mit kleinen Stromimpulsen entwickelt, das die Bewegungsfunktion aufspürt. Mittlerweile wird dieses Verfahren in mehr als 50 Ländern weltweit eingesetzt.

Unsere Zahlen, Ergebnisse und Publikationen

Nr. 1
Schwerpunkt Operationssicherheit
9,4 von 10
Weiterempfehlung durch unsere Patienten
1583
Fälle im Tumorboard im letzten Jahr besprochen

Die Behandlung von Hirntumoren ist ein Schwerpunkt unserer Klinik mit einem operativ spezialisierten Tumorteam in der Neurochirurgie von 6 Ärzten, zusätzlichen Onkologiepflegekräften (Advanced Practice Nurses), mit modernster Medizintechnik ausgestatteten Operationssälen inklusive intraoperativer Bildgebung und hochspezialisierten Neuromonitoring- und Navigationstechniken.

Wir sind als interdisziplinäres Hirntumorzentrum zertifiziert nach den Kriterien der ISO-Normen (durch das internationale Zertifizierungsinstitut ClarCert) und der Deutschen Krebsliga (durch das unabhängige Zertifizierungsinstitut OnkoZert). Alle am Tumorboard beteiligten Disziplinen – Onkologie, Radioonkologie, Neuroradiologie, Neurologie und andere Fächer – müssen dafür hohe Qualitätsnormen erfüllen.

Die von der Neurochirurgischen Klinik am Inselspital publizierten Erfolgsraten für eine nach MRI-Kriterien komplette Tumorentfernung bei gleichzeitiger Vermeidung schwerer neurologischer Schäden gehören zu den höchsten weltweit. Die von uns eingeführten innovativen Entwicklungen und deren Resultate sind in 38 internationalen Zeitschriftenartikeln (2009–2019) dokumentiert. Liste der Zeitschriftenartikel (PDF)

Das BERN-Konzept: Glioblastom-OPTIMISST Protokoll

Es gibt zahlreiche weitere Faktoren, die unabhängig voneinander zu einer längeren Überlebenszeit beitragen können. Die Neurochirurgie am Inselspital arbeitet deshalb nach einem speziellen eigenentwickelten Konzept.

Jeder Patient erhält nach Prüfung der Kriterien eine Optimierung der Einflussfaktoren – vor, während und nach der Operation, also ein personalisiertes Resektions- und Überwachungskonzept. Siehe dazu auch Time for one-person trials (PDF). Ziel dieses Vorgehens ist es, die so erreichte Überlebenszeit mit der Überlebenszeit nach der bisherigen «nichtoptimierten» Standardtherapie anhand publizierter und eigener Daten zu vergleichen. Auf diesem Wege kann die Bedeutung der einzelnen Faktoren für den Therapieerfolg genauer bestimmt werden.

Überlebenskurven

Glioblastom-OPTIMISST-Protokoll Inselspital

Der Begriff OPTIMISST steht für OPTIMIzed Standard and Supportive Therapy und umfasst die Optimierung von Faktoren, die Lebenserwartung und Lebensqualität von Tumorpatienten beeinflussen können. Wie bei ERAS (enhanced recovery after surgery) sollen eine schnelle Erholung, ein kürzerer Spitalaufenthalt, eine höhere Behandlungssicherheit, eine gesteigerte Lebensqualität und positive Effekte auf die Lebenserwartung erreicht werden.

Ein Betreuungsteam organisiert alle hierfür notwendigen Schritte. Auch nach der Entlassung aus dem Spital haben unsere Patientinnen und Patienten eine feste Ansprechperson.

Vor der Operation

Personalisierte Planung und Information von Patienten und Angehörigen

Abhängig von den individuellen Risikofaktoren, Tumorlage und Tumorgrösse wird der persönliche Behandlungsplan erstellt und die einzelnen Schritte der stationären Behandlung sowie deren zeitliche Abfolge besprochen.

  • Vorbereitung, Beginn, Dauer der Operation
  • genaue Operationsverfahren
  • erwartete Besonderheiten beim Aufwachen aus der Narkose
  • Aufenthalt auf der Intensivstation
  • Rückkehr ins Zimmer
  • Vollmobilisierung
  • Planung von Entlassung
  • Organisation einer Rehabilitation
  • erwartete Dauer der Gewebeuntersuchung
  • Zeitpunkt der Befundbesprechung
  • Vorstellung im interdisziplinären Hirntumorboard

Angepasste Vorbereitung

Die Wartezeit bis zur Operation wird kurzgehalten. Die Ernährung des Patienten wird geprüft, eventuell wird auf eine Immun-Ernährung (Immunonutrition) zur optimalen OP-Vorbereitung umgestellt.

  • Frühe Einbeziehung und Aufklärung des Patienten
  • Eintritt am Tag der Operation.
  • Spezialshampoo zur Infektionsprophylaxe
  • Anpassung.
  • Minimales Fasten, ggf. präoperative Ernährungsumstellung und Carboloading.
  • Spezielle Ernährung bei Gewichtsverlust > 10 %, BMI < 18,5, NRS > 3 oder Serumalbumin < 30 g/L.
  • Ernährungsberatung nach den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin (DGEM).

Vermeidung von Immunsuppression

Die Gabe von Dexamethason vor der Operation ist zwar weit verbreitet, aber nicht immer notwendig. Dexamethason ist ein entzündungshemmender, immunsuppressiver Wirkstoff aus der Gruppe der Steroide.

Die Immunantwort des Körpers rückt immer stärker in den Mittelpunkt neuer Therapien. Wir führen eine Resdex-Studie durch, in der wir nachweisen wollen, dass eine Routinebehandlung nur selten Dexamethason braucht. Der Tumor im Gehirn ist bereits durch die Blut-Hirn-Schranke geschützt, so dass Immunzellen nicht gut zum Tumor vordringen können. Zudem «maskiert» sich der Tumor und schwächt die Immunantwort weiter ab. Immunhemmende Steroide sollten also nach Möglichkeit vermieden werden. Daten zeigen, dass Patienten länger leben, die ohne oder nur mit minimaler und kurzfristiger Dosis von Dexamethason behandelt werden *.


Prüfung der Teilnahme an Studien

Wir beraten unsere Patienten zur Teilnahme an laufenden Studien – je nach Tumor und Bedingungen.

Hier finden Sie alle Glioblastom-Studien, die bei ClinicalTrials.gov registriert sind. Weitere Informationen finden Sie im Folgenden.


Personalisiertes Resektionskonzept erstellen

Es ist nachgewiesen, dass beim Glioblastom Tumorzellen früh in das umliegende Gehirn auswandern. Das ist auch eine der Ursachen für die geringe Zahl an Langzeit-Überlebenden. Die Resektion der Infiltrationszone kann die Lebenserwartung verbessern.

Es wird angenommen, dass weiter entfernte Tumorzellen länger stumm (silent) bleiben und Rezidive eher von tumornahen verbliebenen Zellen ausgehen. Wir erstellen für jeden Patienten ein individuell maximiertes Resektionskonzept, dass bei Konzept I–II über das im MRI sichtbare Glioblastom hinausgeht und zusätzlich Anteile der nicht im Bild sichtbaren infiltrativen Ausläufer entfernt.

I.FLAIR-, T2- oder PET-komplette Resektion (supramarginale Resektion).
II.5-ALA-komplette Resektion.
III.CRET-komplette Resektion des kontrastmittelaufnehmenden Tumors im MRI.
IV.> 90 % CRET bei hocheloquenten Tumoren.

Während der Operation

Moderne Operationsprinzipien

Die Haarrasur wird minimal gehalten. Wir bemühen uns auch um minimale Invasivität mit kleinstmöglicher Wunde. Abhängig von der Tumorlage führen wir auf Wunsch des Patienten eine Wach-OP in lokaler Betäubung durch.

Dazu zählen auch andere Planungsschritte wie Optimierung der Vorbereitungen, Narkoseeinleitung und andere Abläufe zur Verkürzung der Operationszeiten sowie neurochirurgiespezifische Time-out-Checkliste.


Dedizierte Technologie und Geräte

Je nach Tumorlage, Grösse und Funktionsgefährdung durch die Lage des Tumors werden unterschiedliche technologische Verfahren bei der Operation eingesetzt:

  • bildgestützte GPS-Navigation
  • intraoperative Kernspintomografie
  • 4 x 12-Kanal-Neuromonitoring
  • dynamisches kontinuierliches Mapping
  • Wach-OP
  • intraoperativer Laser
  • Augmented-Reality-Operation
  • Kinevo mit 3 Fluoreszenzmodi (5-ALA-Fluoreszenz, ICG, Natrium-Fluorescein)
  • spezialisierte Neuro-Intensivstation
  • Ultraschall
  • andere Technologien je nach Lage und Grösse des Tumors

Dual überwachte Operation: Maximal Safe Resection

Intraoperative Fluoreszenz- und/oder MRI-Kontrolle kombiniert mit Funktionsüberwachung zur Vermeidung von Defiziten und Maximierung der Resektion.

Das neurophysiologische High-End-Monitoring ist ein Schwerpunkt unserer Klinik, bei dem wir zu den weltweit führenden Zentren zählen und kontinuierlich neue Verfahren mit entwickeln. Wir haben am Inselspital ein spezielles «Bern-Konzept» des Neuromonitorings mit einem kontinuierlichen dynamischen Mapping zur Vermeidung von Lähmungen entwickelt.

Ausserdem:


Optimierung der intraoperativen lokalen peritumoralen Umgebung

Vermeidung von auch sehr kleinen Durchblutungsstörungen (zu erkennen an Läsionen mit reduzierter DWI-Sequenz im MRI) durch streng subpiale Resektionstechnik und minimale bipolare Koagulation.

Rezidive entstehen eher häufiger in der Umgebung des Tumors. DWI-Läsionen, die auch mit neuen ischämischen neurologischen Defiziten verbunden sein können, begünstigen auch weiter entfernte Rezidive.


Nach der Operation

Fast-Recovery-Programm

Hier wird versucht, alle Faktoren zu berücksichtigen, die die Belastung des Patienten reduzieren und die Erholung und Rückkehr zur (fast) normalen Lebensaktivität fördern.

  • Postoperativ:
    • Frühmobilisierung am Operationstag
    • frühes Trinken, frühes Essen
    • personalisiertes Schmerzkonzept
    • standardisierte Thromboseprophylaxe
    • engmaschige Überwachung < 24 h zur Sofortreaktion bei einer der seltenen postoperativen Komplikationen (epileptischer Anfall, Blutung, Sonstiges, Häufigkeit ca. 2 %)
  • Rückkehr zur präoperativen Mobilität am 1. postoperativen Tag.
  • Frühes Duschen und Haarewaschen am 3. Tag nach Operation.
  • Rasche Entlassung, aber in Absprache mit dem Patienten und den Angehörigen. Organisation einer Unterstützung und Betreuung.
  • Flugreisen, Joggen und leichte sportliche Aktivitäten ab 7. Tag nach Operation, wenn der Patient sich gut fühlt.

Stärkung der Immunantwort und Vermeidung von Immunsuppression

Wie bereits ausgeführt, rückt die Immunantwort des Körpers immer stärker in den Mittelpunkt neuer Therapien, vor allem im Rahmen der Chemotherapie. Die Gabe von Dexamethason, einem entzündungshemmenden, immunsuppressiven Wirkstoff, ist nach Operationen und während der Bestrahlung weit verbreitet. Für den Langzeiterfolg ist sie jedoch oft ungünstig und sollte vermieden werden.

Es gibt zahlreiche weitere Faktoren, die das Immunsystem beeinflussen: negativ durch Rauchen, grösseren Alkoholkonsum, Extremsport, Stress, Dauerfasten oder positiv durch einen gesunden Lebensstil, allgemeine körperliche und geistige Aktivität sowie Arbeit und Struktur in der Tagesplanung.


Postoperative Therapiekontinuität und Optimierung

Wichtige Faktoren sind hier eine dem Patienten vertraute persönliche Kontaktperson als Ansprechpartner und Koordinator weiterer Nachkontrollen, die Anpassung von Medikamenten, Ernährung und Aktivitäten und – wenn immer möglich – die Vermeidung von Dexamethason auch während der Bestrahlung.

Weitere Faktoren sind:

  • Umstellung von Keppra auf Lamotrigin mit weniger stimmungsbeeinträchtigenden Nebenwirkungen.
  • Beratung über Keto-Ernährung auf Wunsch des Patienten.
  • Information über Novo-TTF als neue Therapieform.
  • Eine komplementärmedizinische Therapieberatung steht unseren Patienten am Institut für Komplementäre und Integrative Medizin auf dem Inselareal zur Verfügung.

Enge Kontrollen und ultrafrühe Therapie von neuen Herden oder Tumorresten

Ein postoperatives MRI zur Kontrolle erfolgt innerhalb von 24–48 Stunden. Ein eventuell verbliebener Resttumor wird sofort nachoperiert. Anschliessend erfolgen MRI- und PET-Verlaufskontrollen. Ein Rezidiv wird operativ oder beispielsweise per Laser-Thermotherapie entfernt.

Da im Hirn nicht mit einem Sicherheitsrand im Zentimeterbereich Gewebe reseziert werden kann, besteht eine Wahrscheinlichkeit von 10 %, dass ein minimaler, jedoch im MRI sichtbarer Tumorrest verbleibt. Wir streben eine sofortige (< 72 h) Nachresektion dieses Tumorrests an, da durch die frische Operation der Zugang in wenigen Minuten ohne zusätzliche Freilegung möglich ist. Wird im Verlauf ein verdächtiger Herd gesehen, wird die Operation (offen, minimalinvasiv oder beispielsweise als laserinduzierte Thermotherapie) ohne Zeitverlust durchgeführt, um zu verhindern, dass der Tumor exponentiell wächst und Zellen streut.


Genetische Profilierung der Tumoren

Um frühzeitig zu sehen, welche Behandlungsoptionen über die Standardtherapie hinaus möglich sind, wird vom Tumor eine genetische Analyse sowie zusätzlich ein Methylierungs-Classifyer erstellt. Genetische Analysen und Methylierungsanalysen können helfen, einen Hirntumor besser einzuordnen und bei bestimmten Mutationsmustern eine gezielte, möglicherweise seltene Chemotherapie zu finden.


Healthy-Lifestyle-Beratung für Tumorpatienten

Ein gesunder Lebensstil mit ausgewogener Ernährung und moderater sportlicher Betätigung sowie Rauchverzicht haben einen positiven Einfluss auf die Lebensqualität und den Krankheitsverlauf der Patienten.

5 Portionen Früchte oder Gemüse pro Tag, Optimierung des Körpergewichts, leichter bis moderater Sport für 30–45 Minuten an 2–5 Tagen pro Woche, kein hochintensiver Sport über 1 Stunde, physikalische Therapie, Verringerung von Begleiterkrankungen und anderes mehr. Alle diese Massnahmen wirken sich günstig auf Befinden, Lebensqualität und Immunsystem der Patienten aus.


Hirntumor Glioblastom: eine ausführliche Übersicht

Glioblastome (auch Glioblastoma multiforme wegen der unterschiedlich aussehenden Tumoranteile) sind die häufigsten bösartigen Hirntumoren und machen unter den primären Hirntumoren, die im Hirn entstehen und keine Metastasen sind, 55 % aus *. Glioblastome wachsen entlang der Faserbahnen im Gehirn und breiten sich so lokal, regional und überregional aus. Trotz der malignen Zellen sind bei einem Glioblastom Metastasen ausserhalb des Nervensystems eine absolute Rarität.

Das Kennzeichen des Glioblastoms in der Gewebeuntersuchung unter dem Mikroskop sind kleinste Gefässneubildungen, Zellteilungen und Zonen des Zelluntergangs. Seltene Varianten des Glioblastoms sind das Gliosarkom, das Riesenzell-Glioblastom und das epitheloide Glioblastom.

Häufigkeit und Risikogruppen

Das Glioblastom tritt typischerweise bei älteren Erwachsenen (50–85 Jahre) mit einem Durchschnittsalter von 64 Jahren auf *. Glioblastome können zwar bei Kindern auftreten, machen jedoch in der Altersgruppe von 0–19 Jahren lediglich 2,9 % aller Hirntumoren aus *. Insgesamt handelt es sich um seltene Tumoren mit jährlich ca. 3–4 Neudiagnosen pro 100 000 Einwohner *. Männer sind 1,5-mal häufiger betroffen als Frauen.

Ursachen der Entstehung des Glioblastoms

 Der einzige bestätigte Risikofaktor für die Entwicklung eines Glioblastoms ist eine vorangegangene Bestrahlung des Kopfs. Ein Zusammenhang mit früheren Kopfverletzungen, Toxinen oder Ernährung konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden *, *. Erbliche Faktoren spielen nur eine untergeordnete Rolle. Interessanterweise sollen Patienten mit allergischen Erkrankungen (Asthma, atopische Dermatitis, Nahrungsmittelallergien etc.) ein tieferes Risiko für die Entwicklung eines Glioblastoms aufweisen *.

Neue Hypothesen gehen davon aus, dass die erste Glioblastomzelle schon bis zu 7 Jahre vor der Diagnose entstehen kann. Nach dieser Annahme finden die frühen, kritischen Mutationen in der Tumorentstehung 2–7 Jahre vor der Diagnose statt. Aber erst durch das Auftreten zusätzlicher Mutationen wird dann das typische rasche Wachstum des Glioblastoms ausgelöst. Von Patienten mit vorgängig unauffälligem MRI ist bekannt, dass das in der Bildgebung sichtbare Glioblastom innerhalb von einigen Monaten rasch herangewachsen ist *, *.

Entstehen Hirntumoren durch mobile Telefone oder Smartphones?

Grossangelegte epidemiologische Studien an Menschen haben bisher keine Hinweise dafür gefunden, dass der Gebrauch von Mobiltelefonen zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Hirntumors führt *, *. Aufwändige tierexperimentelle Studien deuten auf ein erhöhtes Tumorrisiko durch Mobilfunkstrahlung bei männlichen Ratten und Mäusen, ohne aber eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zu zeigen und ohne das Fehlen dieses Effekts bei weiblichen Tieren erklären zu können.

Beim Menschen fand die INTERPHONE-Studie ein leicht erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Glioms bei exzessivem Mobiltelefongebrauch *. Eine weitere, oft diskutierte Fall-Kontroll-Studie aus Schweden ermittelte ebenfalls einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Gliomen und Mobiltelefongebrauch *, *. Aufgrund dieser beider Studien stuft die International Agency for Research on Cancer (IARC) der WHO elektromagnetische Radiofrequenzfelder als «möglicherweise krebserregend» ein *. Demgegenüber konnten jedoch mehrere grossangelegte epidemiologische Studien an Menschen keinerlei Hinweise für ein erhöhtes Hirntumorrisiko finden *, *, *, *. Hierzu zählt auch die nach dem IARC-Bericht veröffentlichte Million Women Study, die prospektive Daten von knapp 800 000 Teilnehmenden sammelte und kein erhöhtes Risiko feststellen konnte *. Verschiedene Behörden stufen daher auch unterschiedlich ein: von «unbedenklich» bis «möglicherweise leicht krebserregend nicht ausgeschlossen».

Symptomatik oder Beschwerden durch das Glioblastom

Die Symptome hängen grundsätzlich von der Lokalisation des Tumors im Gehirn ab. Es gilt wie bei allen Hirntumoren:

  • Anfälle: epileptische Aktivität bzw. Übererregbarkeit des gesunden Gewebes am Rand des Tumors.
  • Ausfälle oder Funktionsstörungen: Beeinträchtigung von Sprache, Motorik, Gefühl, Sehen, Rechnen, Denken, Merkvermögen, Gleichgewicht, Orientierung, Stimmung, Verhalten, Wachheit, Antrieb, Sozialverhalten usw. durch den Druck des Tumors auf benachbarte Hirnstrukturen oder das Einwachsen in das umliegende Gewebe.
  • Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen: ein fortgeschrittener Tumor führt zum Ansteigen des Drucks im Schädel.
  • Wächst der Tumor in funktionell stillen (nicht-eloquenten) Anteilen des Gehirns, kann dieser einige Zeit unbemerkt bleiben, bis unspezifische Beschwerden wie Wesensveränderung, Müdigkeit, Vergesslichkeit, Desorientiertheit und Verwirrung auftreten. Meist dauern die Symptome bei Diagnosestellung schon einige Wochen bis wenige Monate an.

In der Regel wird im Rahmen der Abklärung der Beschwerden dann eine Magnetresonanz-Untersuchung des Gehirns durchgeführt, was den Verdacht auf ein Glioblastom ergeben kann. Diese Verdachtsdiagnose kann nicht ohne Bildgebung des Kopfs gestellt werden – ein Bluttest existiert noch nicht.

Molekulare Subgruppen und Fingerabdrücke

Häufig findet man bei primären Glioblastomen Mutationen im EGF-Rezeptor sowie Mutationen im PTEN-Gen und im TERT-Gen. Der EGF-Rezeptor (von englisch epidermal growth factor receptor) nimmt Signale aus der Umgebung einer Zelle auf, welche Wachstum und Teilung einer Zelle vermitteln, und ist bei primären Glioblastomen oft überaktiv. Beim Produkt des TERT-Gens handelt es sich um ein Enzym, das die fortschreitende Kürzung der Chromosomenenden bei rascher Zellteilung verhindert. Dadurch wird die biologische Alterung einer Zelle, die sogenannte zelluläre Seneszenz, hinausgezögert. Beim Produkt des PTEN-Gens handelt es sich um einen Tumorsuppressor, der eine wichtige Kontrollinstanz in der Regulation des Zellwachstums einnimmt. Sekundäre Glioblastome zeichnen sich durch eine Mutation im Gen der IDH sowie häufig auch im p53-Gen, einem Tumorsuppressor, aus.

Gross angelegte genetische Untersuchungen wie die Analysen des Krebsgenom-Projekts (The Cancer Genome Atlas oder TCGA) lieferten weitere wichtige Erkenntnisse zum genetischen Fingerabdruck verschiedener Subtypen von Glioblastomen *.

Die verschiedenen genetischen Untergruppen der Glioblastome unterscheiden sich in ihrem Verhalten.

Methylierung

Eine wichtige genetische Veränderung der Glioblastomzellen aus therapeutischer Sicht ist die sogenannte DNA-Methylierung des MGMT-Promotors. Unter DNA-Methylierung versteht man die Übertragung von Methylgruppen an bestimmte Stellen der Erbsubstanz (DNA) einer Zelle. Bei der Methylierung wird also die DNA einer Glioblastomzelle verändert. Durch diese Modifikation wird die Produktion des DNA-Reparaturproteins MGMT stillgelegt. Kann ein Tumor seine DNA nicht mehr reparieren, wird er schneller von einer Chemotherapie abgetötet. Ungefähr die Hälfte aller Glioblastome weisen diese genetische Veränderung auf. Diese Glioblastompatienten sprechen besser auf eine Chemotherapie mit Temodal an – eine Methylierung ist also von Vorteil.

In Zukunft wird die methylom-basierte Tumorklassifikation an Bedeutung gewinnen *. Dabei wird die DNA des Tumors auf zusätzliche Methylgruppen hin geprüft. Diese Methylgruppen können einerseits erworben werden und geben andererseits einen Hinweis auf die zelluläre Herkunft des Tumors. Zudem verspricht diese Methode ein hohes Mass an Standardisierung. Die digitale Natur der Methylierungsdaten erlaubt zudem den einfacheren Austausch zwischen Forschungsgruppen und die bessere Zuordnung von unklaren Fällen.

Diagnostik

In der Magnetresonanztomografie (MRT bzw. MRI von engl. Magnetic Resonance Imaging) zeigt sich der Tumor als heterogenes, kontrastmittel-aufnehmendes Areal. Typischerweise findet sich eine ringförmige, irreguläre Kontrastmittel-Aufnahme mit einem dunklen Areal im Zentrum, wo Zellen abgestorben sind (Nekrose). Teilweise findet sich eine Ausbreitung entlang der Faserbahnen, was zur Beteiligung verschiedener Hirnlappen führen kann. Um den Tumor herum findet sich in der T2-gewichteten Sequenz des MRI ein helles Areal mit variabler Ausdehnung. Es handelt sich dabei um ein Hirnödem. Im Gegensatz zu Metastasen, bei denen dieses Ödem durch eine reine Gewebereaktion zustande kommt, enthält diese Zone bei Glioblastomen auch aktive Tumorzellen.

Eine weitere bildgebende Differenzierung kann mittels «Advanced Neuroimaging» erfolgen. Dies beinhaltet unter anderem Methoden zur Messung des lokalen Blutflusses (Perfusion) sowie der lokalen Stoffwechselprodukte (Metabolite) mittels der Magnetresonanzspektroskopie (MR-Spektroskopie oder MRS). Dies kann insbesondere bei der Unterscheidung von Glioblastomen und anderen Tumoren wie Metastasen oder Lymphomen hilfreich sein.

Operation des Glioblastoms: der erste Schritt der Therapie

Bei Glioblastomen besteht die Standardtherapie aus einer Kombination von mikrochirurgischer Resektion, Bestrahlung und Chemotherapie. Die chirurgische Resektion ist heute fester Bestandteil des Behandlungskonzepts *, *, *, *, *, *, *. Je mehr Tumormasse entfernt werden kann, um so günstiger der weitere Krankheitsverlauf *, *, *, *, *, *, *, *, *. Deshalb ist eine komplette Tumorresektion, die durch ein MRI-Bild bestätigt wird, das Ziel der Operation. Des Weiteren lindert die Entfernung des Tumors den Effekt, den die Masse auf das umliegende Hirngewebe ausübt, und somit auch die Symptome, die der Tumor verursacht. Das entnommene Tumorgewebe kann dann anschliessend feingeweblich und molekularbiologisch untersucht werden. Da Glioblastome das Hirngewebe jedoch diffus infiltrieren und entlang der Faserbahnen der weissen Substanz einwachsen, bleiben auch nach einer kompletten Resektion Tumorzellen zurück. Diese müssen durch eine nachfolgende Bestrahlungs- und Chemotherapie zerstört werden.

Nach der aktuellen Studienlage geht man davon aus, dass mindestens 80 % des Tumors entfernt werden müssen, damit der Patient durch die Operation einen Überlebensvorteil hat. Ein deutlicher Überlebensvorteil lässt sich erst durch eine im MRI überprüfte komplette Entfernung des Tumors erzielen *, *.

Welchen Sinn hat die frühe MRI-Untersuchung 24–48 Stunden nach der Operation?

Der Verbleib von Tumorresten nach der Operation ist möglich, weil der Tumor im Randbereich oft wie normales Gehirngewebe aussieht und man in der Gehirnchirurgie nicht mit einem zentimeterbreiten Sicherheitsabstand um den Tumor herum operieren kann.

Wenn ein frühes Kontroll-MRI 24–48 Stunden nach dem Eingriff zeigt, dass noch ein winziger Tumorrest sichtbar ist, sollte dieser in einer zweiten Operation unmittelbar am nächsten Tag entfernt werden, vorausgesetzt dies ist aufgrund der Lage möglich. Unsere Erfahrungen zeigen, dass trotz des Einsatzes aller technischen Hilfsmittel bei 5–10 % der Patienten entfernbares Resttumorgewebe zurückbleibt und eine zweite Operation sinnvoll ist *. Wir konnten in einer Studie bei eigenen Patienten zeigen, dass die zweite Operation fast immer zur vollständigen Entfernung führt, gut toleriert wird und mit nur minimalem Risiko für den Patienten verbunden ist *. Der Aufenthalt im Spital verlängert sich dadurch lediglich um ca. 2 Tage.

Ausdehnung des Tumors über das MRI-Bild hinaus

Wie oben erwähnt, geht die tatsächliche Tumorinfiltration über die radiologisch sichtbaren Tumorgrenzen hinaus. Deshalb benutzen wir Hilfsmittel wie die intraoperative Navigation von T2- oder FLAIR-Bildern oder die Gabe von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA), die den Tumor im Blaulicht fluoreszieren und sichtbar werden lässt. Aus einer eigenen Studie zur fluoreszenzgestützten Resektion von Glioblastomen wissen wir, dass die Tumorränder bei Einsatz von 5-ALA-Fluoreszenz bei der Operation um mehr als 0,5 cm über das Tumorvolumen hinausgehen, das Kontrastmittel aufnimmt und im MRI-Bild sichtbar ist *.

Diese Infiltrationszone rund um den Tumor weist ein anderes biologisches Profil als der Tumorkern selbst auf * und hat möglicherweise einen Einfluss auf die Prognose der Therapie *. Eine reine Fokussierung auf den radiologisch leicht abgrenzbaren Tumoranteil ist deshalb aus onkologischer Sicht nicht optimal. Die den Tumor umgebende Infiltrationszone nimmt kein Kontrastmittel auf und ist deshalb radiologisch schwer abzugrenzen. Sie gewinnt jedoch mit zunehmender Operationssicherheit an Bedeutung. Mit einer ausgedehnteren Resektion bis hin an funktionelle Grenzen lässt sich eine weitere Reduktion der Tumorlast erreichen. Man bezeichnet dies als supratotale oder supramarginale Resektion *, *, *. Aus der Tumorchirurgie ist bekannt, dass grosse Teile von «funktionell stillen», sogenannten nicht-eloquenten, Hirnarealen entfernt werden können, ohne dass dabei permanente Defizite beim Patienten auftreten *. Diese supratotalen Resektionen sind heutzutage für ausgewählte Patienten ein fester Bestandteil des Behandlungskonzepts. Zur Vermeidung von Defiziten findet eine solche Tumorresektion immer unter intensiver neurophysiologischer Überwachung statt – mit einem komplexen Neuromonitoring und einem kontinuierlichen dynamischen Mapping.

Wie rasch sollte operiert werden?

Aufgrund des schnellen Wachstums von Glioblastomen sollte die Operation zeitnah erfolgen. Je mehr Zeit vergeht, umso mehr Tumorzellen wandern in die Umgebung ab. Der Tumor dehnt sich aus und wird grösser, das Operationsrisiko nimmt zu und die mögliche Radikalität der Resektion ab. Die Operation sollte deshalb idealerweise innerhalb von 1–2 Wochen nach Diagnosestellung erfolgen.

Wie wird die Operation vorbereitet?

Zur optimalen Vorbereitung und Planung der Operation wird ein spezielles MRI benötigt. Je nach Lokalisation des Tumors sind auch weitere Untersuchungen notwendig. Ein funktionelles MRI (fMRI) kann wertvolle Informationen zur Lokalisation der Sprachfunktionen und der Bewegungszentren beitragen. Für die genaue Lokalisation der Bewegungszentren wird oft eine transkranielle Magnetstimulation (TMS) durchgeführt. Die TMS erlaubt die präoperative Darstellung der Areale im Hirn, die für die Motorik zuständig sind.

Die so ermittelten Daten helfen dem Chirurgen bei der Planung des operativen Zugangs und dem Festlegen der operativen Strategie. Durch eine dreidimensionale Synchronisierung und Überlagerung des Kopfs und des 3D-Bildes lässt sich millimetergenau darstellen, wo das Gehirn stimuliert wird.

Unsere Klinik nimmt aktuell an der grossangelegten MotorStim-Studie teil. Die Studie wird an mehreren Zentren in Deutschland, Italien und den USA durchgeführt und untersucht den Einfluss der TMS auf die Rate von neurologischen Defiziten nach einer Operation. Wir informieren Sie gerne näher hierzu.

Als Traktografie oder Fiber Tracking werden Verfahren bezeichnet, die den Verlauf grösserer Nervenfaserbündel rekonstruieren. Zur Darstellung dieser Faserbahnen in der weissen Substanz im Gehirn bedient man sich spezieller Magnetresonanz-Sequenzen, mit denen die Diffusionsbewegung von Wassermolekülen im Körpergewebe gemessen und räumlich dargestellt werden kann. Da die Diffusion entlang der Nervenfasern erleichtert ist, erlaubt dies Rückschlüsse auf den Verlauf der grossen Faserbahnen wie die Pyramidenbahn. Die Pyramidenbahn stellt die direkte Verbindung zwischen dem motorischen Zentrum des Gehirns und des Rückenmarks dar und muss bei einer Operation unbedingt geschont werden. Die räumliche Darstellung vor der Operation hilft dem Chirurgen bei der Planung des Eingriffs. Weitere wichtige Faserbahnen, die sich darstellen lassen, betreffen vor allem die Funktionen der Sprache und des Sehens. Diese Funktionen werden aber auch während der Operation durch das intraoperative Neuromonitoring und unsere speziellen Mappingtechniken überwacht. Diese Methoden bringen für die Patienten den grössten Vorteil.

Operationssicherheit durch Mehrfachüberwachung von Funktion und Lokalisation

Eine Mehrfachüberwachung wird durch drei Faktoren sichergestellt:

  1. Navigation – eine GPS-ähnliche Ortskontrolle bei der Operation
  2. intraoperative Bildgebung
  3. intraoperatives Neuromonitoring bzw. Funktionsüberwachung

Dank präziser chirurgischer Verfahren und ausgedehntem intraoperativen Monitoring ist die Komplikationsrate von diesen Operationen heutzutage sehr niedrig *, *, *, *, *, *, *, *.

GPS, Bildführung und Neuronavigation

Der Überlebensvorteil durch die Operation ist umso grösser, je mehr Tumorgewebe entfernt werden kann. Ziel der Resektion ist es deshalb, den Tumor radikal bis an die Grenze zum funktionierenden Hirngewebe zu entfernen. Da die Unterscheidung zwischen Tumor und gesundem Hirngewebe speziell im Randbereich oft schwierig ist, kommen hier verschiedene moderne Technologien zum Einsatz.

Das leistungsstarke Operationsmikroskop erlaubt millimetergenaue Feinarbeit am Gehirn. Die obengenannten, bereits vor der Operation eingezeichneten Faserbahnen, ebenso wie der Tumor selbst und weitere wichtige Zentren lassen sich im Operationsmikroskop virtuell einblenden und auf die Kopfoberfläche projizieren. Durch diese sogenannte Augmented Reality, eine computergestützte Erweiterung der Realitätswahrnehmung, kann sich der Chirurg besser orientieren und den Zugang zum Tumor massgeschneidert – so klein wie möglich, aber so gross wie nötig – planen.

Sicherheit durch intraoperatives Neuromonitoring

Die Universitätsklinik für Neurochirurgie des Inselspitals ist auf dem Gebiet der Operationssicherheit führend. Um das Risiko eines bleibenden neurologischen Funktionsausfalls zu vermindern, werden wichtige Funktionen des Gehirns während der Operation überwacht. Die Art der Überwachung wird für jeden Patientenindividuell unter Berücksichtigung der benachbarten Hirnfunktionen festgelegt. In der Regel reicht uns eine Distanz von ca. 3 mm Abstand zu einem wichtigen Hirnareal aus, um den Tumor ohne dauerhafte neurologische Defizite zu entfernen. Folgende Verfahren werden dabei grundsätzlich genutzt:

  1. ein Radar auf der Basis von kontinuierlichen Mikroströmen zur Bestimmung des Abstands zum Hirnzentrum oder der Hirnbahn – das sogenannte dynamische Mapping
  2. eine kurzzeitige Stimulation mit «Störstrom» bei Wachoperationen
  3. eine elektrische Überwachungsfrequenz zum Testen der Funktionen der gesamten Hirn- und Nervenleitungsstrecke – das sogenannte Monitoring

Unter Low Threshold Mapping versteht man die Lokalisation und Überwachung des Bewegungszentrums mit sehr niedrigen elektrischen Impulsen während der Operation. Eine am Inselspital entwickelte Neuerung stellt das kontinuierliche dynamische Mapping der Bewegungsbahn dar. Dabei ist die Stimulation mit Mikroströmen in das chirurgische Sauginstrument integriert. Während jedes Schritts der Tumorentfernung wird nun der Sicherheitsabstand zur Bewegungsbahn registriert, ähnlich wie bei einem Radar. Beide am Inselspital entwickelte Methoden tragen zur Vermeidung von Lähmungen durch die Operation bei und erlauben eine sicherere Entfernung von Tumoren auch in unmittelbarer Nachbarschaft zu den Bewegungszentren und den Kraftbahnen.

Das Monitoring genannte Überwachungsverfahren ist eine wiederholte minimale Stimulation der Hirnoberfläche (motorisches Monitoring), sensibler Hand- oder Fussareale im Schlafzustand (sensorisches Monitoring) oder die Überwachung höherer Funktionen durch Ausübung bestimmter Aufgaben bei der Wachoperation.

Im Gegensatz zur Motorik kann eine komplexe Funktion wie die Sprache bei einem Patienten in Narkose nicht überwacht werden. Die Wachoperation ist ein Verfahren, bei dem die Sprache, das Lesen, das Rechnen, das Sehen usw. während einer Tumorentfernung getestet werden können. Wächst ein Tumor in der Nähe des Sprachzentrums, ist es notwendig, dass der Patient während eines Teils der Operation wach ist, spricht und gemeinsam mit einem Neuropsychologen Tests durchführt. Mittels einer Elektrode kann der Chirurg dann die Hirnfunktion in bestimmten Arealen vorübergehend reizen, was beim Patienten zu einer kurzzeitigen Sprachstörung führt. Ist dies der Fall, weiss der Chirurg, dass dieses Areal zwingend geschont werden muss, ansonsten könnte der Patient nach der Operation an einer Sprachstörung leiden. Falls eine Wachoperation geplant wird, erfolgt eine detaillierte neuropsychologische Beurteilung sowie Einführung des Patienten vor dem Eingriff.

Techniken zur Verbesserung der Radikalität der Operation

Da die Unterscheidung zwischen gesundem Gewebe und Tumorgewebe selbst unter dem Mikroskop oft sehr schwierig ist, kommen verschiedene bildgebende Modalitäten während der Operation eines Glioblastoms zum Einsatz, um das Resektionsausmass direkt zu überprüfen.

5-ALA und Fluoreszenz bei Operation von Glioblastomen

Ein wichtiger Baustein in der modernen Tumorchirurgie ist der routinemässige Einsatz * von 5-Aminolävulinsäure (5-ALA, Gliolan®). Das Medikament 5-ALA wird den Patienten einige Stunden vor der Operation als Flüssigkeit verabreicht. Es entsteht das Stoffwechselprodukt Protoporphyrin IX, welches sich in Tumorzellen von höhergradigen Gliomen anreichert und fluoreszierende Eigenschaften aufweist *, *, *. Bei der Operation kann der Chirurg dann Blaulicht zuschalten und den Tumor als rötlich fluoreszierende Struktur besser erkennen und so gezielt mehr krankes Gewebe entfernen *, *, *. Gesundes Hirngewebe zeigt keine Fluoreszenz.

Intraoperatives MRI

Eine weitere Methode ist die Bildkontrolle per Magnetresonanztomografie noch während der Operation. So kann ein eventueller Tumorrest in der gleichen Operation entfernt werden. Hierzu wird der Patient nach Entfernung des Tumors, noch in Narkose, ins MRI-Gerät transferiert. Zu diesem Zweck wurde am Inselspital ein Operationssaal mit direkter Anbindung an ein Hochfeld-MRI Gerät gebaut.

Was kommt nach der Operation?

Nach der endgültigen feingeweblichen (histologischen) Beurteilung des entfernten Gewebes wird das weitere Vorgehen von einem Team onkologischer Spezialisten bestehend aus Neurochirurgen, Radioonkologen und medizinischen Onkologen besprochen. Dies geschieht im Rahmen unserer wöchentlichen interdisziplinären Tumorkonferenz, an der regelmässig auch international renommierte neuroonkologische Experten per Videokonferenz teilnehmen.

Strahlen- und Chemotherapie

Mit der Bestrahlungs- und Chemotherapie wird in der Regel 3–4 Wochen nach Operation begonnen, damit die Wunde ausreichend Zeit hat zu heilen *, *. Eine neurologische Rehabilitation ist in Fällen mit neurologischen Ausfällen sinnvoll, sollte jedoch die Anschlussbehandlung nicht verzögern. Patienten ohne neurologische Defizite benötigen in der Regel keine stationäre Rehabilitation.

Strahlentherapie

Die Standardbehandlung nach der Operation für Patienten in einem guten Allgemeinzustand besteht aus einer Kombination aus Chemotherapie und Bestrahlung. Dabei wird die Bestrahlung in insgesamt 30 Sitzungen über 6 Wochen hinweg durchgeführt. In der Regel erfolgen 5 Sitzungen pro Woche mit einer Dosis von je 2 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 60 Gy. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Bestrahlung sind Müdigkeit, Übelkeit, Hautreizungen und Haarverlust. Parallel zu den Bestrahlungen wird eine tägliche Chemotherapie durchgeführt. Nach 30 Sitzungen ist die mögliche Maximaldosis der Bestrahlung erreicht. Die Chemotherapie wird dann als Erhaltungstherapie fortgesetzt, das heisst alle 4 Wochen erfolgt ein Zyklus von 5 Tagen, insgesamt 6 Zyklen.

Temodal

Als Chemotherapeutikum kommt Temozolomid (Temodal®) zur Anwendung. In der grossen EORCT-NCIC-Studie konnte die Wirksamkeit der Chemotherapie zusätzlich zur Bestrahlung belegt werden *, *. Auch die Langzeitergebnisse der genannten Studie bestätigen das *. Insbesondere Patienten mit MGMT-Promotor-Methylierung, bei denen die Tumorzellen ihre DNA-Schäden nicht mehr reparieren können, profitieren von einer zusätzlichen Chemotherapie.

Im Allgemeinen wird die Therapie mit Temodal gut toleriert. Die häufigste Nebenwirkung ist eine leichte Übelkeit. Eine seltene, aber schwere Nebenwirkung ist die Knochenmarkssuppression. Nach 6 Behandlungszyklen mit Temodal tritt der Patient in die Beobachtungsphase über mit Kontroll-MRI alle 3 Monate. Mehrere Versuche mit darüberhinausgehenden, längeren, intensivierten oder zusätzlichen Temodalgaben zeigten nicht die erwarteten besseren Ergebnisse *,  *, *, *.

Lomustin bei Glioblastom

Noch unklar ist aktuell, ob Patienten mit MGMT-Promotor-Hypermethylierung von einer Zugabe des Medikaments Lomustin zusätzlich zur Bestrahlung und Temodaltherapie profitieren. In der 2019 publizierten NOA-09-Studie konnte ein Überlebensvorteil für die Kombinationsbehandlung gefunden werden, aufgrund der geringen Anzahl Patienten sind diese Ergebnisse jedoch noch nicht konklusiv *. Wir behandeln Patienten mit klarer MGMT-Methylierung und gutem Allgemeinzustand nach dem das Lomustin-/Temodal-Schema.

Ältere Patienten

Ein Spezialfall in der Behandlung stellen ältere Patienten (über 70 Jahre) dar. Um ältere Patienten durch die Therapie nicht zu stark zu belasten, werden sie nach einem verkürzten Schema behandelt. Die Bestrahlung wird dann meist in 15 Sitzungen bis zu einer Gesamtdosis von 40 Gy durchgeführt *. Alternativ kann bei Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand auch entweder nur eine Bestrahlung oder nur eine Chemotherapie erfolgen – abhängig von der DNA des Tumors *.

Immuntherapie

Einen vielversprechenden Therapieansatz stellt die Immuntherapie dar. Durch die Modulation des Immunsystems soll die eigene Immunantwort gegen die Krebszellen gestärkt werden.

Therapieansätze

Unter Immuntherapie im weiteren Sinne werden mehrere Therapieansätze zusammengefasst:


Peptidvakzinierung

Hierbei wird durch eine Art Impfung versucht, das körpereigene Immunsystem für spezifische Oberflächenmoleküle der Glioblastomzellen zu sensibilisieren. Durch die Wiedererkennung dieser Oberflächenmoleküle wird der Angriff des Immunsystems auf die Tumorzellen eingeleitet. Bisherige grossangelegte Studien, wie beispielsweise mit der EGFR-spezifischen Peptidvakzine Rindopepimut, blieben erfolglos *. Eine aktuelle Studie zu dem Thema ist die NOA-21-Studie, die bei IDH1-mutierten Tumoren die Wirkung einer IDH1-Peptidvakzine alleine oder in Kombination mit einem Immun-Checkpoint-Hemmer untersucht.


Onkolytische Viren

Diese Viren infizieren bevorzugt Tumorzellen. Durch die Infektion stirbt die Tumorzelle ab oder wird für das Immunsystem angreifbar. Für Glioblastome existieren ermutigende Ergebnisse mit rekombinanten Polioviren (PVSRIPO), Adenoviren (DNX-2401) sowie TOCA 511 *, *, *.


Radioimmuntherapie

Hierbei wird ein strahlendes Radionukleid mit einem gliom-spezifischen Antikörper gekoppelt. Durch den Antikörper bleiben die strahlenden Radionukleide an den Gliomzellen haften und erreichen so eine hohe lokale Dosis. Versuche mit den Isotopen Iod-131 und Yttrium-90 zeigten ermutigende Ergebnisse *. Der Ansatz wird in der aktuellen NOA-22-Studie weiterverfolgt.


Immun-Checkpoint-Hemmer

Dieses Prinzip basiert auf der Hemmung sogenannter Checkpoints des körpereigenen Immunsystems. Diese Checkpoints hemmen normalerweise die Immunantwort und verhindern eine unkontrollierte Aktivierung des Immunsystems. Einige Tumoren können diese Checkpoints gezielt aktivieren und so dem Immunsystem entkommen. Deshalb zielt die Therapie mit Checkpoint-Hemmern auf die Unterdrückung dieser Checkpoints und folglich die Aktivierung des Immunsystems. Der am besten untersuchte Checkpoint ist die Interaktion zwischen PD-1 und PD-1-Ligand. Antikörper gegen PD-1, beispielsweise Nivolumab, Durvalumab oder Avelumab, werden bei verschiedenen Krebsarten erfolgreich eingesetzt und auch beim Glioblastom getestet. Die NOA-21-Studie testet aktuell Avelumab mit oder ohne Kombination mit einer Peptidvakzine.


Tumor treating fields zur Behandlung des Glioblastoms

Tumor treating fields (TTF oder TTFields, dt. auch Tumortherapiefelder) stellen eine neue nicht-invasive Therapiemethode für Patienten mit einem Glioblastom dar. Mit Hilfe eines Therapiegeräts (Optune®) werden über einen auf der Kopfhaut platzierten Transducer elektrische Felder mit niedriger Intensität, sogenannte tumor treating fields oder Tumortherapiefelder, erzeugt. Diese sollen Tumorzellen an der Zellteilung und Vermehrung hindern. Beim neu diagnostizierten Glioblastom zeigte eine Studie mit wechselnden Stromfeldern einen Überlebensvorteil für Patienten, welche nach Bestrahlung zusätzlich zur Chemotherapie mit TTF behandelt wurden *. Das Gerät muss täglich so lange wie möglich getragen werden, die Haare müssen vollständig rasiert sein. Wir sind der Meinung, dass sich die Behandlung mit TTF spätestens nach einer weiteren positiven Studie oder mit einer neuen Implantationsform als «Goldstandard» in der Behandlung des Glioblastoms etablieren wird. Wir beantworten hierzu gerne Ihre Fragen und stellen den Kontakt her.

Methadon

In den letzten Jahren wurde vermehrt das Thema Methadon im Rahmen der Glioblastomtherapie diskutiert. Trotz der zahlreichen Beiträge in Internetforen und zum Teil auch Vorbehalten gegenüber der Standardtherapie basiert die Annahme, dass die Gabe von Methadon hilft, nicht auf systematischen, wissenschaftlich erhobenen und öffentlich zugänglichen Daten. Bis heute gibt es keinen Nachweis für die Wirksamkeit der Methadontherapie bei Glioblastomen. Des Weiteren ist Methadon nicht ohne Nebenwirkungen und kann die Lebensqualität einschränken. Wir verweisen auf die Stellungnahme der Deutschen Neuro-Onkologischen Arbeitsgemeinschaft (PDF).

Sollte vor der Operation eine Biopsie des Tumors durchgeführt werden?

Kann der Tumor gut reseziert werden, führen wir im Vorfeld keine separate Biopsie durch. Falls aufgrund der Lage des Tumors in einem funktionell wichtigen Zentrum oder aufgrund der diffusen Ausdehnung eine Resektion nicht möglich ist, sollte zumindest eine Biopsie zur Gewebeuntersuchung und Diagnosesicherung durchgeführt werden. Das Komplikationsrisiko einer Biopsie ist niedrig, bedrohliche Blutungen treten nur in ca. 1 % der Fälle auf.

Ein häufigeres Problem ist jedoch die falsche Gradierung der Tumoren in bis zu 25 % der Fälle *: Da ein Gliom häufig heterogen aus verschiedenen Zellanteilen zusammengesetzt ist, kann es passieren, dass in der Biopsie Zellen aus einem weniger bösartigen Anteil entnommen werden und fälschlicherweise ein niedriggradiges Gliom diagnostiziert wird, obwohl es sich in Wirklichkeit um ein höhergradiges, aggressives Gliom handelt.

Um die Rate an Fehldiagnosen zu mindern, planen wir Biopsien routinemässig mit Hilfe von Methoden des Advanced Neuroimaging wie die Magnetresonanzspektroskopie (MR-Spektroskopie oder MRS) oder von nuklearmedizinischen Methoden wie FET-PET. PET (kurz für Positronen-Emissions-Tomografie) ist eine bildgebende Methode, welche durch Verabreichung eines «intelligenten» Moleküls, in der Regel wird bei uns Fluorethyltyrosin (FET) verwendet, die Hervorhebung besonders aktiver Tumoranteile erlaubt. FET ist eine markierte Aminosäure und zeigt den erhöhten Aminosäurenstoffwechsel in Tumorzellen an. Dieser kann mit einer Kamera registriert werden. Mit Hilfe dieser Methode kann durch Überlagerung der PET-Daten mit den MRI-Daten oft ein Hotspot mit besonders aktiven Tumorzellen identifiziert werden. Dieser Hotspot stellt ein gutes Ziel für eine Biopsie dar. Ende 2020 wurde der weltweit schnellste PET-CT-Scanner in der Universitätsklinik für Nuklearmedizin des Inselspitals in Betrieb genommen. Dieser Scanner der allerneuesten Technologie ermöglicht eine exzellente Untersuchungsqualität bei kürzeren Untersuchungszeiten und reduzierter Strahlenbelastung für unsere Patienten.

Was geschieht, wenn der Tumor wieder wächst?

Leider erleiden die meisten Patienten mit einem Glioblastom auch nach erfolgreicher Operation und anschliessender idealer Nachbehandlung irgendwann ein Rezidiv. Die Ursache hierfür liegt zum einen im diffus infiltrierenden Wachstum dieser Tumoren. Zum anderen gibt es Hinweise darauf, dass sogenannte Tumorstammzellen eine wichtige Rolle spielen. Diese übernehmen möglicherweise schon eine Führung bei der Tumorentstehung, sind resistent gegen die üblichen Therapien und triggern dadurch das Rezidiv. Idealerweise sollte eine Therapie auch gegen diese Tumorstammzellen wirksam sein. Leider ist dies bisher noch nicht der Fall.

Die weitere Behandlung bei einem erneuten Auftauchen des Tumors im MRI hängt unter anderem vom neurologischen Zustand des Patienten, der zeitlichen Dynamik, den molekularen Markern und den bereits erfolgten Therapien ab.

Wir vertreten im Inselspital einen aggressiven Ansatz, der auf der Beobachtung des Wachstumsmusters basiert. Tumoren schaffen sich mit zunehmender Grösse ihr eigenes Milieu, in dem sie besser gedeihen können. Deshalb ist die engmaschige MRI-Überwachung und sofortige Therapie auch kleinster Rezidive eine unserer Hauptstützen der OPTIMISST-Studie. Wir sind überzeugt, dass eine Wartezeit von mehreren Wochen zu einer Verminderung der Überlebenszeit führt, weil der Tumor während dieser Zeit «aufgetankte» Zellen in die weitere Umgebung schickt, die sich einer chirurgischen Resektion entziehen.

Grundsätzlich sollte bei einem Rezidiv immer die erneute chirurgische Resektion des Rezidivtumors in Betracht gezogen werden. Allerdings ist bei Rezidivoperationen mit höheren Komplikationsraten zu rechnen. Auch hier gilt, dass nur bei Erhaltung der Funktionen, die den Patienten eine gute Lebensqualität sichern, die Überlebenszeit günstig beeinflusst wird. Wir haben am Inselspital deshalb die ReSurge-Studie initiiert, die aktuell in Europa durchgeführt wird. Damit wollen wir herausfinden, welche Patienten von einer Rezidivoperation profitieren und welche nicht.

Zusätzlich zu einer Operation können oft eine weitere Bestrahlung und/oder Chemotherapie durchgeführt werden. Bei Patienten mit MGMT-Promotor Hypermethylierung und einem Rezidiv in der Therapiepause konnte die DIRECTOR-Studie nachweisen, dass diese Patienten erneut von einer Behandlung mit Temodal profitieren *.

Eine standardisierte Zweitlinienchemotherapie existiert bisher nicht. Über diese wird bei uns im Rahmen unseres interdisziplinären Tumorboards am Inselspital entschieden. Wichtige Faktoren bei der Entscheidung sind die unterschiedlichen molekularen Eigenschaften des Tumors und eine detaillierte genetische Analyse der Antriebsmutationen des Tumors. In der Diskussion mit renommierten Fachleuten, die per Konferenzschaltung dem Tumorboard zugeschaltet werden, können dann unter Umständen Medikamente identifiziert und eingesetzt werden, die bei anderen Tumorarten mit den gleichen Mutationen erfolgreich waren.

Welche Faktoren bestimmen die Überlebenszeit?

Die Prognose der Erkrankung wird von vielen Faktoren bestimmt. Aus grossen Studien wissen wir, dass folgende Faktoren mit einem längeren Überleben verbunden sind:

Nicht beeinflussbare Faktoren

  • jüngeres Alter
  • guter Allgemein- und Leistungszustand
  • keine Ausfälle neurologischer Teilfunktionen vor der Operation
  • im Tumorgewebe: MGMT-Promotor-Hypermethylierung des Tumors
  • im Tumorgewebe: IDH-Mutation

Beeinflussbare Faktoren

  • kurze Zeit bis zur Operation, also frühestmögliche Entfernung des Tumors
  • minimale oder keine Steroidgabe (Dexamethason) vor und nach der Operation
  • keine Ausfälle neurologischer Teilfunktionen nach der Operation, insbesondere keine Lähmungen oder Teillähmungen, die als Komplikation einer Operation entstanden sind
  • komplette Tumorentfernung im T1-Kontrastmittel-MRI (CRET nach RANO)
  • komplette Entfernung des FLAIR-positiven Signals im MRI oder des T2-hyperintensen Signals im MRI
  • keine Komplikation während und nach der Operation
  • minimale oder keine Steroidgabe (Dexamethason) während der Strahlentherapie
  • multifaktorielle Einflüsse (übrige Faktoren der OPTIMISST-Checkliste)

Wichtig ist, dass für den einzelnen Patienten nur eine grobe Schätzung des zeitlichen Verlaufs, aber keine exakte Vorhersage gemacht werden kann. Alle genannten Zahlen basieren auf dem «Durchschnittswert» einer grossen Anzahl Patienten und lassen keinen Rückschluss auf den einzelnen Patienten zu.

Langzeitüberleben mit Glioblastom unter der heutigen Therapie

Als Langzeitüberlebende werden Patienten mit mehr als 5 Jahren Überlebenszeit nach Diagnosestellung definiert. In einer grossen Studie basierend auf der heutigen Standardtherapie waren das ca. 10 % der Patienten *. Diese Rate variiert jedoch mit den Charakteristika des Patienten und des Tumors. Während sie bei Patienten unter 50 Jahre 17 % beträgt, liegt sie bei Patienten über 50 Jahre nur noch bei 6,4 %. Ein junges Patientenalter, ein guter Allgemeinzustand, das Vorhandensein einer IDH-Mutation, eine MGMT-Promotor-Hypermethylierung sowie eine neurochirurgische Komplettresektion sind nachweislich mit Langzeitüberleben assoziiert *, *, *. Obwohl viele Langzeitüberlebende kognitive Defizite aufweisen, kann dennoch in den meisten Fällen eine gute Lebensqualität erreicht werden *, *. Wichtig ist zu wissen, dass auch bei Langzeitüberlebenden Rezidive auftreten, deshalb kann nicht von einer Heilung gesprochen werden *.

Referenzen

  1. McGirt MJ, Mukherjee D, Chaichana KL, Than KD, Weingart JD, Quinones-Hinojosa A. Association of surgically acquired motor and language deficits on overall survival after resection of glioblastoma multiforme. Neurosurgery. 2009;65:463-470.

  2. Pitter KL, Tamagno I, Alikhanyan K et al. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma. Brain. 2016;139:1458-1471.

  3. Ostrom QT, Gittleman H, Xu J et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2009-2013. Neuro Oncol. 2016;18:v1-v75.

  4. Ostrom QT, Gittleman H, de Blank PM et al. American brain tumor association adolescent and young adult primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro-oncology. 2016;18:i1-i50.

  5. Lahkola A, Auvinen A, Raitanen J et al. Mobile phone use and risk of glioma in 5 North European countries. International journal of cancer. 2007;120:1769-1775.

  6. Ostrom QT, Bauchet L, Davis FG et al. The epidemiology of glioma in adults: a “state of the science” review. Neuro Oncol. 2014;16:896-913.

  7. Capper D, Jones DTW, Sill M et al. DNA methylation-based classification of central nervous system tumours. Nature. 2018;555:469-474.

  8. Soffietti R, Baumert BG, Bello L et al. Guidelines on management of low-grade gliomas: report of an EFNS-EANO Task Force. Eur J Neurol. 2010;17:1124-1133.

  9. Inskip PD, Tarone RE, Hatch EE et al. Cellular-telephone use and brain tumors. N Engl J Med. 2001;344:79-86.

  10. Pedersen CL, Romner B. Current treatment of low grade astrocytoma: a review. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115:1-8.

  11. Claus EB, Black PM. Survival rates and patterns of care for patients diagnosed with supratentorial low-grade gliomas: data from the SEER program, 1973-2001. Cancer. 2006;106:1358-1363.

  12. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med. 2008;359:492-507.

  13. Mintz A, Perry J, Spithoff K, Chambers A, Laperriere N. Management of single brain metastasis: a practice guideline. Curr Oncol. 2007;14:131-143.

  14. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med. 1990;322:494-500.

  15. Jakola AS, Skjulsvik AJ, Myrmel KS et al. Surgical resection versus watchful waiting in low-grade gliomas. Ann Oncol. 2017;28:1942-1948.

  16. Sanai N, Polley MY, McDermott MW, Parsa AT, Berger MS. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. J Neurosurg. 2011;115:3-8.

  17. Sanai N, Berger MS. Extent of resection influences outcomes for patients with gliomas. Rev Neurol (Paris). 2011;167:648-654.

  18. Cancer GARN. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008;455:1061-1068.

  19. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg. 2001;95:190-198.

  20. Salvati M, Pichierri A, Piccirilli M et al. Extent of tumor removal and molecular markers in cerebral glioblastoma: a combined prognostic factors study in a surgical series of 105 patients. Journal of neurosurgery. 2012;117:204-211.

  21. Capelle L, Fontaine D, Mandonnet E et al. Spontaneous and therapeutic prognostic factors in adult hemispheric World Health Organization Grade II gliomas: a series of 1097 cases. Journal of neurosurgery. 2013;118:1157-1168.

  22. McGirt MJ, Chaichana KL, Attenello FJ et al. Extent of surgical resection is independently associated with survival in patients with hemispheric infiltrating low-grade gliomas. Neurosurgery. 2008;63:700-7; author reply 707.

  23. Bloch O, Han SJ, Cha S et al. Impact of extent of resection for recurrent glioblastoma on overall survival: clinical article. J Neurosurg. 2012;117:1032-1038.

  24. Chaichana KL, Cabrera-Aldana EE, Jusue-Torres I et al. When gross total resection of a glioblastoma is possible, how much resection should be achieved. World Neurosurg. 2014;82:e257-65.

  25. Keles GE, Lamborn KR, Berger MS. Low-grade hemispheric gliomas in adults: a critical review of extent of resection as a factor influencing outcome. J Neurosurg. 2001;95:735-745.

  26. Oppenlander ME, Wolf AB, Snyder LA et al. An extent of resection threshold for recurrent glioblastoma and its risk for neurological morbidity. J Neurosurg. 2014;120:846-853.

  27. Schucht P, Murek M, Jilch A et al. Early re-do surgery for glioblastoma is a feasible and safe strategy to achieve complete resection of enhancing tumor. PLoS One. 2013;8:e79846.

  28. Schucht P, Knittel S, Slotboom J et al. 5-ALA complete resections go beyond MR contrast enhancement: shift corrected volumetric analysis of the extent of resection in surgery for glioblastoma. Acta Neurochir (Wien). 2014;156:305-12; discussion 312.

  29. Gill BJ, Pisapia DJ, Malone HR et al. MRI-localized biopsies reveal subtype-specific differences in molecular and cellular composition at the margins of glioblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:12550-12555.

  30. Jain R, Poisson LM, Gutman D et al. Outcome prediction in patients with glioblastoma by using imaging, clinical, and genomic biomarkers: focus on the nonenhancing component of the tumor. Radiology. 2014;272:484-493.

  31. Yordanova YN, Moritz-Gasser S, Duffau H. Awake surgery for WHO Grade II gliomas within “noneloquent” areas in the left dominant hemisphere: toward a “supratotal” resection. Journal of neurosurgery. 2011

  32. Gil-Robles S, Duffau H. Surgical management of World Health Organization Grade II gliomas in eloquent areas: the necessity of preserving a margin around functional structures. Neurosurg Focus. 2010;28:E8.

  33. Duffau H. Is supratotal resection of glioblastoma in noneloquent areas possible. World Neurosurg. 2014;82:e101-3.

  34. Ius T, Angelini E, Thiebaut de Schotten M, Mandonnet E, Duffau H. Evidence for potentials and limitations of brain plasticity using an atlas of functional resectability of WHO grade II gliomas: towards a “minimal common brain”. Neuroimage. 2011;56:992-1000.

  35. Duffau H, Taillandier L. New concepts in the management of diffuse low-grade glioma: Proposal of a multistage and individualized therapeutic approach. Neuro Oncol. 2015;17:332-342.

  36. De Witt Hamer PC, Robles SG, Zwinderman AH, Duffau H, Berger MS. Impact of intraoperative stimulation brain mapping on glioma surgery outcome: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2012;30:2559-2565.

  37. Duffau H, Capelle L, Denvil D, et al. Usefulness of intraoperative electrical subcortical mapping during surgery for low-grade gliomas located within eloquent brain regions: functional results in a consecutive series of 103 patients. J Neurosurg 2003;98:764-78.

  38. Duffau H, Peggy Gatignol ST, Mandonnet E, Capelle L, Taillandier L. Intraoperative subcortical stimulation mapping of language pathways in a consecutive series of 115 patients with Grade II glioma in the left dominant hemisphere. J Neurosurg 2008;109:

  39. Keles GE, Lundin DA, Lamborn KR, Chang EF, Ojemann G, Berger MS. Intraoperative subcortical stimulation mapping for hemispherical perirolandic gliomas located within or adjacent to the descending motor pathways: evaluation of morbidity and assessment of functional outcome in 294 patients. J Neurosurg. 2004;100:369-375.

  40. Raabe A, Beck J, Schucht P, Seidel K. Continuous dynamic mapping of the corticospinal tract during surgery of motor eloquent brain tumors: evaluation of a new method. J Neurosurg. 2014;120:1015-1024.

  41. Chacko AG, Thomas SG, Babu KS et al. Awake craniotomy and electrophysiological mapping for eloquent area tumours. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115:329-334.

  42. Spena G, Garbossa D, Panciani PP, Griva F, Fontanella MM. Purely subcortical tumors in eloquent areas: awake surgery and cortical and subcortical electrical stimulation (CSES) ensure safe and effective surgery. Clin Neurol Neurosurg. 2013;115:1595-1601.

  43. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol. 2006;7:392-401.

  44. Stummer W, Stocker S, Wagner S et al. Intraoperative detection of malignant gliomas by 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin fluorescence. Neurosurgery. 1998;42:518-25; discussion 525.

  45. Pogue BW, Gibbs-Strauss S, Valdés PA, Samkoe K, Roberts DW, Paulsen KD. Review of Neurosurgical Fluorescence Imaging Methodologies. IEEE J Sel Top Quantum Electron. 2010;16:493-505.

  46. Hebeda KM, Saarnak AE, Olivo M, Sterenborg HJ, Wolbers JG. 5-Aminolevulinic acid induced endogenous porphyrin fluorescence in 9L and C6 brain tumours and in the normal rat brain. Acta Neurochir (Wien). 1998;140:503-12; discussion 512.

  47. Schucht P, Beck J, Abu-Isa J et al. Gross total resection rates in contemporary glioblastoma surgery: results of an institutional protocol combining 5-aminolevulinic acid intraoperative fluorescence imaging and brain mapping. Neurosurgery. 2012;71:927-35; discussion 935.

  48. Louvel G, Metellus P, Noel G, et al. Delaying standard combined chemoradiotherapy after surgical resection does not impact survival in newly diagnosed glioblastoma patients. Radiother Oncol 2016;118:9-15.

  49. Loureiro LV, Victor ES, Callegaro-Filho D et al. Minimizing the uncertainties regarding the effects of delaying radiotherapy for Glioblastoma: A systematic review and meta-analysis. Radiother Oncol. 2016;118:1-8.

  50. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352:987-996.

  51. Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol 2009;10:459-66.

  52. Chinot OL, Wick W, Mason W et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370:709-722.

  53. Schäfer N, Proescholdt M, Steinbach JP et al. Quality of life in the GLARIUS trial randomizing bevacizumab/irinotecan versus temozolomide in newly diagnosed, MGMT-nonmethylated glioblastoma. Neuro Oncol. 2018;20:975-985.

  54. Blumenthal DT, Gorlia T, Gilbert MR et al. Is more better? The impact of extended adjuvant temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: a secondary analysis of EORTC and NRG Oncology/RTOG. Neuro Oncol. 2017;19:1119-1126.

  55. Gilbert MR, Wang M, Aldape KD et al. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol. 2013;31:4085-4091.

  56. Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393:678-688.

  57. Wick W, Platten M, Meisner C et al. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:707-715.

  58. Perry JR, Laperriere N, O’Callaghan CJ et al. Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma. N Engl J Med. 2017;376:1027-1037.

  59. Weller M, Butowski N, Tran DD et al. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): a randomised, double-blind, international phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:1373-1385.

  60. Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE et al. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. N Engl J Med. 2018;379:150-161.

  61. Lang FF, Conrad C, Gomez-Manzano C et al. Phase I Study of DNX-2401 (Delta-24-RGD) Oncolytic Adenovirus: Replication and Immunotherapeutic Effects in Recurrent Malignant Glioma. J Clin Oncol. 2018;36:1419-1427.

  62. Mitchell LA, Lopez Espinoza F, Mendoza D et al. Toca 511 gene transfer and treatment with the prodrug, 5-fluorocytosine, promotes durable antitumor immunity in a mouse glioma model. Neuro Oncol. 2017;19:930-939.

  63. Reulen HJ, Poepperl G, Goetz C et al. Long-term outcome of patients with WHO Grade III and IV gliomas treated by fractionated intracavitary radioimmunotherapy. J Neurosurg. 2015;123:760-770.

  64. Stupp R, Taillibert S, Kanner AA et al. Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs Temozolomide Alone for Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015;314:2535-2543.

  65. Weller M, Tabatabai G, Kästner B et al. MGMT Promoter Methylation Is a Strong Prognostic Biomarker for Benefit from Dose-Intensified Temozolomide Rechallenge in Progressive Glioblastoma: The DIRECTOR Trial. Clin Cancer Res. 2015;21:2057-2064.

  66. Gately L, McLachlan SA, Philip J, Ruben J, Dowling A. Long-term survivors of glioblastoma: a closer look. J Neurooncol. 2018;136:155-162.

  67. Krex D, Klink B, Hartmann C et al. Long-term survival with glioblastoma multiforme. Brain. 2007;130:2596-2606.

  68. Reifenberger G, Weber RG, Riehmer V et al. Molecular characterization of long-term survivors of glioblastoma using genome- and transcriptome-wide profiling. Int J Cancer. 2014;135:1822-1831.

  69. Archibald YM, Lunn D, Ruttan LA et al. Cognitive functioning in long-term survivors of high-grade glioma. J Neurosurg. 1994;80:247-253.

  70. Steinbach JP, Blaicher HP, Herrlinger U et al. Surviving glioblastoma for more than 5 years: the patient’s perspective. Neurology. 2006;66:239-242.

  71. Bähr O, Herrlinger U, Weller M, Steinbach JP. Very late relapses in glioblastoma long-term survivors. J Neurol. 2009;256:1756-1758.