La maladie de Cushing

La maladie de Cushing est une maladie rare : chaque année, elle touche environ 1 à 2 personnes sur 1 million *. Les femmes sont environ quatre fois plus touchées que les hommes *, *. La maladie apparaît généralement entre 30 et 40 ans *, *.

Le syndrome de Cushing est le terme générique désignant les troubles et les modifications physiques résultant d'un excès prolongé de cortisol, quelle qu'en soit la cause.

Dans le cas de la maladie de Cushing, l'excès de cortisol est dû à un adénome hypophysaire généralement bénin. La tumeur produit une quantité accrue d’ACTH, une hormone qui stimule les glandes surrénales et les incite à sécréter trop de cortisol. La maladie de Cushing est donc une forme particulière du syndrome de Cushing et, avec environ 60 à 70 % des cas, sa cause endogène la plus fréquente *, *, *.

Le diagnostic de la maladie de Cushing est complexe et se déroule en plusieurs étapes.

Dans un premier temps, divers tests hormonaux permettent de vérifier si l’organisme produit effectivement trop de cortisol. Si ce que l’on appelle l’hypercortisolisme est confirmé, on est en présence d’un syndrome de Cushing.

On cherche ensuite à déterminer la cause de cet excès de cortisol et à savoir s’il existe un adénome hypophysaire sécrétant de l’ACTH – et donc un syndrome de Cushing.

Si un excès de cortisol est confirmé, on détermine le taux d'ACTH dans le sang. L'ACTH stimule les glandes surrénales pour qu'elles produisent du cortisol.

• Taux d'ACTH faible : la cause provient probablement d'une glande surrénale.
• Taux d'ACTH normal ou élevé : la cause possible est une tumeur produisant de l'ACTH – le plus souvent un adénome hypophysaire (maladie de Cushing), plus rarement une tumeur située ailleurs dans le corps.

En cas de suspicion de maladie de Cushing, l’hypophyse est examinée par imagerie par résonance magnétique (IRM). Les tumeurs étant souvent très petites, des séquences IRM spécifiques sont utilisées. Si nécessaire, l'Inselspital dispose également d’un appareil d’IRM haute résolution de 7 teslas.

Si l'IRM ne met pas en évidence de tumeur formelle ou si la cause reste incertaine, des examens complémentaires peuvent s'avérer nécessaires :

• Prélèvement dans le sinus pétrosus : l'ACTH est mesurée dans les vaisseaux sanguins situés à proximité de l'hypophyse à l'aide d'un cathéter. Cela permet de déterminer si l'excès d'ACTH provient de l'hypophyse ou d'une tumeur située ailleurs dans le corps.
• TEP/TDM ou autres techniques d'imagerie : elles permettent de rechercher une tumeur productrice d'ACTH en dehors de l'hypophyse.
• Tests hormonaux spécifiques : le test de suppression à la dexaméthasone à forte dose ainsi que les tests de stimulation à la desmopressine ou à la CRH peuvent, dans certains cas, fournir des indications supplémentaires sur la cause.

Le diagnostic étant complexe, les résultats doivent être évalués par un centre spécialisé en endocrinologie.

Le traitement de premier choix consiste généralement en l'ablation chirurgicale de l'adénome hypophysaire.

En cas de tumeurs étendues ou lorsque la chirurgie seule ne suffit pas, plusieurs méthodes thérapeutiques peuvent être associées : on peut envisager des médicaments visant à réduire le taux de cortisol, une radiothérapie ou une combinaison de différentes méthodes. Dans de rares cas, une ablation des deux glandes surrénales peut s'avérer nécessaire.

La chirurgie est le traitement de premier choix. L’adénome hypophysaire est généralement retiré par voie nasale. Dans environ 75 à 80 % des cas, la production de cortisol revient à la normale après l’intervention *, *, *. Les tumeurs étant souvent très petites et situées à proximité de tissus hypophysaires sains, une grande expérience chirurgicale et une planification minutieuse de l’intervention revêtent une importance particulière.

En fonction de la localisation et de la taille de la tumeur, l’intervention est réalisée par endoscopie ou au microscope. Pour les tumeurs de grande taille, la technique endoscopique peut présenter des avantages ; pour les petits adénomes situés au centre, les deux techniques donnent des résultats comparables *, *. Dans la mesure du possible, la tumeur est retirée dans son intégralité et en suivant ses limites naturelles *, *.

Lorsque la tumeur n’est pas visible à l’IRM

Même en l’absence de tumeur visible, une intervention chirurgicale peut être envisagée, à condition que les examens indiquent clairement que l’hypophyse en est la cause. Un prélèvement dans le sinus pétreux est souvent réalisé au préalable. Si aucun adénome n’est détecté pendant l’opération, une partie de l’hypophyse peut être retirée dans certains cas *. Les chances de guérison sont alors d’environ 60 à 70 %.

Lorsque la tumeur ne peut pas être entièrement retirée

Une ablation partielle peut également s’avérer utile : elle réduit la taille de la tumeur et peut faciliter la suite du traitement. Par la suite, la maladie peut souvent être mieux contrôlée à l’aide de médicaments et/ou d’une radiothérapie.

L'examen du tissu prélevé permet de déterminer si la tumeur était effectivement responsable de la sécrétion hormonale. Certaines caractéristiques peuvent en outre fournir des indications sur le comportement de la tumeur et le risque de récidive.

Les adénomes hypophysaires, également appelés PitNET, sont classés en différentes lignées cellulaires en fonction de certains facteurs de transcription. Les tumeurs associées au syndrome de Cushing appartiennent à ce qu’on appelle la lignée cellulaire T-Pit. On distingue trois types :

• Tumeurs à granulation dense : elles provoquent souvent un syndrome de Cushing prononcé, même lorsqu’elles sont encore très petites.
• Tumeurs à granulation lâche : elles sont généralement un peu plus volumineuses et provoquent souvent des symptômes moins évidents.
• Adénomes à cellules de Crook : ils sont rares et peuvent présenter une croissance plus agressive.

Les adénomes à cellules de Crook et les tumeurs présentant un taux de division cellulaire élevé sont considérés comme potentiellement plus agressifs. Dans ces cas, des contrôles particulièrement fréquents sont recommandés *, *.

Il est important de noter que toutes les tumeurs de la lignée cellulaire T-Pit ne produisent pas nécessairement des hormones.

Si l'adénome hypophysaire sécrétant des hormones a été retiré avec succès, le taux de cortisol baisse généralement de manière significative en l'espace de 48 heures. C'est pourquoi il fait l'objet d'un suivi étroit au cours des premiers jours suivant l'opération *.

Un taux de cortisol inférieur à 55 nmol/l est un très bon indicateur de la réussite du traitement. Chez plus de 90 % des patients, on peut alors tabler sur une guérison à long terme *, * , *.

Un taux inférieur à 140 nmol/l immédiatement après l’opération est également un signe de réussite du traitement. Toutefois, lorsque les taux se situent entre 55 et 140 nmol/l, le risque de récidive est d’environ 20 % *.

Après une opération réussie, on observe souvent une carence en cortisol temporaire. C’est pourquoi le cortisol est d’abord substitué par un médicament, dont la dose est progressivement réduite. La production endogène se rétablit généralement en quelques mois, mais peut également prendre un an, voire plus. Dans certains cas, elle ne se rétablit pas *, *.

La radiothérapie peut être envisagée lorsqu’il subsiste une tumeur résiduelle après l’opération et que la maladie n’est pas suffisamment maîtrisée. Elle est notamment utilisée lorsqu’une nouvelle intervention chirurgicale n’est pas possible ou comporte des risques élevés.

La radiochirurgie consiste à irradier la tumeur de manière très ciblée. Il peut toutefois s’écouler un certain temps avant que le traitement ne fasse pleinement effet. Pendant cette période, un traitement médicamenteux est généralement nécessaire pour contrôler l’excès de cortisol.

Chez environ 50 à 70 % des patients traités, la radiothérapie permet de contrôler la maladie *. Si la tumeur est située à proximité des nerfs optiques, le traitement peut s’avérer plus difficile. De plus, d’autres fonctions hormonales de l’hypophyse peuvent être altérées. Le traitement doit être planifié et réalisé dans un centre spécialisé.

En cas d’excès grave de cortisol, qui ne peut être suffisamment contrôlé par d’autres moyens, l’ablation des deux glandes surrénales (adrenalectomie bilatérale) peut, dans de rares cas, être envisagée. Cette intervention met immédiatement fin à l’excès de cortisol. Par la suite, les hormones surrénales manquantes doivent être remplacées à vie par des médicaments.

Chez environ 20 à 40 % des patients concernés, la tumeur hypophysaire peut continuer à se développer après l’intervention. Ce phénomène, appelé syndrome de Nelson, nécessite des contrôles hormonaux et IRM réguliers *, *. En cas de croissance tumorale significative, on s’efforce, dans la mesure du possible, de procéder à une ablation chirurgicale *.

La maladie de Cushing peut toucher différents systèmes organiques et entraîner des complications graves. C’est pourquoi celles-ci doivent être dépistées précocement, surveillées régulièrement et traitées de manière ciblée. Parmi celles-ci figurent :

• L’hypertension artérielle
• Les maladies cardiovasculaires
• Le diabète sucré
• L’ostéoporose
• La prévention des thromboses chez les patients à haut risque
• la prévention des infections en cas de taux de cortisol très élevés

Même si, par exemple, le contrôle glycémique et la fonction cardiaque s’améliorent après un traitement réussi, un suivi régulier reste essentiel.

Dans le cadre d’un traitement médicamenteux, il convient de surveiller les effets potentiels sur d’autres organes. Ainsi, lors d’un traitement au kétoconazole, des contrôles réguliers des paramètres hépatiques sont nécessaires.