Morbus Cushing

Morbus Cushing ist eine seltene Erkrankung: Jährlich erkranken etwa 1–2 von 1 Million Menschen *. Frauen sind ungefähr viermal häufiger betroffen als Männer *, *. Die Erkrankung tritt meist im Alter zwischen 30 und 40 Jahren auf *, *.

Das Cushing-Syndrom ist der Oberbegriff für Beschwerden und körperliche Veränderungen, die durch einen länger anhaltenden Überschuss des Hormons Cortisol entstehen – unabhängig von dessen Ursache.

Beim Morbus Cushing wird der Cortisolüberschuss durch ein meist gutartiges Hypophysenadenom verursacht. Der Tumor produziert vermehrt das Hormon ACTH und regt dadurch die Nebennieren an, zu viel Cortisol auszuschütten. Morbus Cushing ist somit eine bestimmte Form des Cushing-Syndroms und mit etwa 60–70 % dessen häufigste körpereigene Ursache *, *, *.

Die Diagnose eines Morbus Cushing ist anspruchsvoll und erfolgt in mehreren Schritten. 

Zunächst wird mit verschiedenen Hormontests geprüft, ob der Körper tatsächlich zu viel Cortisol produziert. Ist dieser sogenannte Hypercortisolismus bestätigt, liegt ein Cushing-Syndrom vor.

Anschliessend wird untersucht, was den Cortisolüberschuss verursacht und ob ein ACTH-produzierendes Hypophysenadenom – und damit Morbus Cushing – vorliegt. 

Ist ein Cortisolüberschuss bestätigt, wird der ACTH-Wert im Blut bestimmt. ACTH regt die Nebennieren zur Produktion von Cortisol an.

• Niedriger ACTH-Wert: Die Ursache liegt wahrscheinlich in einer Nebenniere.
• Normaler oder erhöhter ACTH-Wert: Mögliche Ursache ist ein ACTH-produzierender Tumor – meist ein Hypophysenadenom (Morbus Cushing), seltener ein Tumor an einer anderen Stelle des Körpers.

Bei Verdacht auf Morbus Cushing wird die Hypophyse mit einer Magnetresonanztomografie (MRT oder MRI) untersucht. Da die Tumoren oft sehr klein sind, kommen spezielle MRT-Sequenzen zum Einsatz. Bei Bedarf steht am Inselspital auch ein hochauflösendes 7-Tesla-MRT zur Verfügung.

Zeigt die MRT keinen eindeutigen Tumor oder bleibt die Ursache unklar, können zusätzliche Untersuchungen notwendig sein:

• Sinus-petrosus-Sampling: Über einen Katheter wird ACTH in Blutgefässen nahe der Hypophyse gemessen. So lässt sich feststellen, ob das überschüssige ACTH aus der Hypophyse oder aus einem Tumor an einer anderen Stelle des Körpers stammt.
• PET/CT oder andere bildgebende Verfahren: Sie dienen der Suche nach einem ACTH-produzierenden Tumor ausserhalb der Hypophyse.
• Spezielle Hormontests: Der Hochdosis-Dexamethason-Hemmtest sowie Desmopressin- oder CRH-Stimulationstests können in ausgewählten Fällen zusätzliche Hinweise auf die Ursache geben.

Da die Diagnostik komplex ist, sollten die Befunde durch ein spezialisiertes endokrinologisches Zentrum beurteilt werden.

Die Behandlung der ersten Wahl ist in der Regel die operative Entfernung des Hypophysenadenoms. 

Bei ausgedehnten Tumoren oder wenn die Operation allein nicht ausreicht, können mehrere Behandlungsverfahren kombiniert werden: Es kommen Medikamente zur Senkung des Cortisolspiegels, eine Strahlentherapie oder eine Kombination verschiedener Verfahren infrage. In seltenen Fällen kann eine Entfernung beider Nebennieren notwendig sein.

Die Operation ist die Behandlung der ersten Wahl. Dabei wird das Hypophysenadenom in der Regel über die Nase entfernt. In etwa 75–80 % der Fälle normalisiert sich die Cortisolproduktion nach dem Eingriff *, *, *. Da die Tumoren häufig sehr klein sind und nahe an gesundem Hypophysengewebe liegen, sind grosse chirurgische Erfahrung und eine sorgfältige Operationsplanung besonders wichtig.

Je nach Lage und Grösse des Tumors erfolgt der Eingriff endoskopisch oder mikroskopisch. Bei grösseren Tumoren kann die endoskopische Technik Vorteile bieten; bei kleinen, mittig gelegenen Adenomen erzielen beide Verfahren vergleichbare Ergebnisse *, *. Wenn möglich, wird der Tumor vollständig und entlang seiner natürlichen Begrenzung entfernt *, *.

Wenn der Tumor im MRT nicht sichtbar ist

Auch ohne sichtbaren Tumor kann eine Operation infrage kommen, sofern die Untersuchungen eindeutig auf die Hypophyse als Ursache hinweisen. Häufig wird zuvor ein Sinus-petrosus-Sampling durchgeführt. Wird während der Operation kein Adenom gefunden, kann in ausgewählten Fällen ein Teil der Hypophyse entfernt werden *. Die Heilungschancen liegen dann bei etwa 60–70 %. 

Wenn der Tumor nicht vollständig entfernt werden kann

Auch eine teilweise Entfernung kann sinnvoll sein: Sie verkleinert den Tumor und kann die weitere Behandlung erleichtern. Anschliessend lässt sich die Erkrankung häufig mit Medikamenten und/oder einer Strahlentherapie besser kontrollieren.

Die Untersuchung des entfernten Gewebes zeigt, ob der Tumor tatsächlich für die Hormonausschüttung verantwortlich war. Bestimmte Merkmale können zudem Hinweise auf das Verhalten des Tumors und das Risiko eines Rückfalls (Rezidivs) geben.

Hypophysenadenome, auch PitNET genannt, werden anhand bestimmter Transkriptionsfaktoren verschiedenen Zelllinien zugeordnet. Tumoren bei Morbus Cushing gehören zur sogenannten T-Pit-Zelllinie. Dabei werden drei Typen unterschieden:

• Dicht granulierte Tumoren: Sie verursachen häufig einen ausgeprägten Morbus Cushing, obwohl sie noch sehr klein sind.
• Locker granulierte Tumoren: Sie sind meist etwas grösser und verursachen häufig weniger eindeutige Beschwerden.
• Crook-Zell-Adenome: Sie sind selten und können aggressiver wachsen.

Crook-Zell-Adenome und Tumoren mit einer erhöhten Zellteilungsrate gelten als potenziell aggressiver. In diesen Fällen sind besonders engmaschige Kontrollen sinnvoll *, *.

Wichtig ist: Nicht jeder Tumor der T-Pit-Zelllinie produziert tatsächlich Hormone.

Wurde das hormonaktive Hypophysenadenom erfolgreich entfernt, fällt der Cortisolspiegel meist innerhalb von 48 Stunden deutlich ab. Deshalb wird er in den ersten Tagen nach der Operation engmaschig kontrolliert *.

Ein Cortisolspiegel unter 55 nmol/l ist ein sehr guter Hinweis auf eine erfolgreiche Behandlung. Bei über 90 % der Patientinnen und Patienten kann dann von einer langfristigen Heilung ausgegangen werden *, * , *.

Auch ein Wert unter 140 nmol/l direkt nach der Operation spricht für eine erfolgreiche Behandlung. Bei Werten zwischen 55 und 140 nmol/l liegt das Rückfallrisiko jedoch bei etwa 20 Prozent *.

Nach einer erfolgreichen Operation besteht häufig vorübergehend ein Cortisolmangel. Deshalb wird Cortisol zunächst als Medikament ersetzt und die Dosis schrittweise reduziert. Die körpereigene Produktion erholt sich meist innerhalb von Monaten, kann aber auch ein Jahr oder länger benötigen. In manchen Fällen erholt sie sich nicht vollständig *, *.

Eine Strahlentherapie kommt infrage, wenn nach der Operation ein Resttumor verbleibt und die Erkrankung nicht ausreichend kontrolliert ist. Sie wird insbesondere eingesetzt, wenn eine erneute Operation nicht möglich oder mit hohen Risiken verbunden ist.

Bei der Radiochirurgie wird der Tumor besonders gezielt bestrahlt. Bis die Behandlung vollständig wirkt, kann jedoch einige Zeit vergehen. In dieser Zeit sind meist Medikamente notwendig, um den Cortisolüberschuss zu kontrollieren.

Bei etwa 50–70 % der Behandelten lässt sich die Erkrankung durch eine Bestrahlung kontrollieren *. Liegt der Tumor nahe an den Sehnerven, kann die Behandlung erschwert sein. Zudem können weitere Hormonfunktionen der Hypophyse beeinträchtigt werden. Die Therapie sollte in einem spezialisierten Zentrum geplant und durchgeführt werden.

Bei einem schweren Cortisolüberschuss, der sich mit anderen Verfahren nicht ausreichend kontrollieren lässt, kann in seltenen Fällen die Entfernung beider Nebennieren (bilaterale Adrenalektomie) infrage kommen. Dadurch wird der Cortisolüberschuss unmittelbar beendet. Anschliessend müssen die fehlenden Nebennierenhormone lebenslang durch Medikamente ersetzt werden.

Bei etwa 20–40 % der Betroffenen kann der Hypophysentumor danach weiterwachsen. Dieses sogenannte Nelson-Syndrom erfordert regelmässige Hormon- und MRT-Kontrollen *, *. Bei einem deutlichen Tumorwachstum wird nach Möglichkeit eine operative Entfernung angestrebt *.

Morbus Cushing kann verschiedene Organsysteme betreffen und schwerwiegende Folgeerkrankungen verursachen. Deshalb müssen diese frühzeitig erkannt, regelmässig überwacht und gezielt behandelt werden. Dazu gehören:

• Bluthochdruck
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen
• Diabetes mellitus
• Osteoporose
• Thromboseprophylaxe bei Hochrisikopatientinnen und -patienten
• Infektionsprophylaxe bei sehr hohen Cortisolspiegeln

Auch wenn sich beispielsweise die Blutzuckerkontrolle und die Herzfunktion nach erfolgreicher Behandlung verbessern, bleibt eine regelmässige Nachsorge wichtig.

Bei einer medikamentösen Therapie müssen mögliche Auswirkungen auf andere Organe kontrolliert werden. So sind bei einer Behandlung mit Ketoconazol regelmässige Kontrollen der Leberwerte notwendig.