Astrozytom und Oligodendrogliom

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Astrozytome und Oligodendrogliome wachsen langsam – über Jahre oder sogar Jahrzehnte hinweg. Man bezeichnet sie auch als Gliome Grad II oder III. Gefürchtet bei dieser Art von Tumoren ist vor allem die bösartige Entartung in einen höheren Grad, die jährlich bei 3–10 % der Tumoren auftritt. Diese sogenannte maligne Transformation ist abhängig vom Gewebetyp des Tumors, seinen molekularen Eigenschaften und seiner Grösse. Die Standardtherapie ist die Operation. Je nach Tumorart und Befund wird die Operation ergänzt durch Chemotherapie und Bestrahlung.

Welche Faktoren bestimmen den Langzeiterfolg der Behandlung beim Astrozytom und Oligodendrogliom?

Beeinflussbare Faktoren

  • Zeit bis zur Operation
    Je länger die Wartezeit in Jahren, desto höher ist die Rate der Entartungen.
  • Ausmass der Tumorresektion
    Standardziel ist die Verkleinerung, aber das optimale Ziel ist die komplette Entfernung mit zusätzlicher Marge (supramarginale Entfernung) nach Kriterien der Magnetresonanztomografie (MRT oder MRI). Die Operation wird funktionsgemappt durchgeführt, also neurophysiologisch gesteuert. Für sie sind die längste tumorfreie Zeit, die längste Überlebenszeit, die geringste Rate der bösartigen Entartung und die einzige Möglichkeit für eine langfristige Unterdrückung des Tumors beschrieben.
  • Therapie
    Durchführung einer Chemotherapie bei inoperablen Tumorresten oder Tumoren, gegebenenfalls in Kombination mit einer Strahlentherapie.

Nicht beeinflussbare Faktoren

  • Alter des Patienten
  • initiale Grösse des Glioms
  • bereits vorliegende neurologische Defizite durch das Gliom
  • genetisches molekulares Profil des Glioms
  • Gewebetyp
  • multiple Tumorlokalisationen

Unsere Zahlen

Nr. 1
Schwerpunkt Operationssicherheit
9,3 von 10
Weiterempfehlung durch unsere Patienten
> 2000 Fälle
im interdisziplinären Tumorboard pro Jahr

Die Behandlung von Hirntumoren ist ein Schwerpunkt unserer Klinik mit einem spezialisierten Tumorteam in der Neurochirurgie von 6 Ärzten, zusätzlichen Onkologiepflegekräften (Advanced Practice Nurses), mit modernster Medizintechnik ausgestatteten Operationssälen inklusive intraoperativer Bildgebung und hochspezialisierten Neuromonitoring- und Navigationstechniken.

Zertifiziertes Hirntumorzentrum

Am Inselspital wird individuell für jeden Patienten eine bestmögliche Behandlungsstrategie festgelegt. Dies geschieht im zertifizierten Hirntumorzentrum, wo ein interdisziplinäres Team alle Therapieoptionen individuell für jeden einzelnen Patienten diskutiert und festlegt.

Dieses wöchentlich stattfindende Tumor-Board setzt sich aus Spezialisten der Neurochirurgie, Neurologie, Neuroonkologie, Nuklearmedizin, Radioonkologie sowie Pathologie zusammen.

Hirntumorzentrum

Warum gleich operieren, wenn der Tumor doch nur langsam wächst?

Den meisten Patienten geht es zum Zeitpunkt der Diagnose noch sehr gut. Früher war es selten möglich, den Tumor vollständig zu entfernen. Auch die modernen Methoden zur Vermeidung von Defiziten durch die Operation waren noch nicht so ausgereift wie heute. Aus diesen Gründen hat man früher erst zu einem relativ späten Zeitpunkt operiert.

Die moderne Strategie der sehr zeitigen Operation beruht auf relativ neuen Beobachtungen. Ein Vergleich der Überlebenszeiten von Patienten zweier Universitätsspitäler mit zwei unterschiedlichen, aber konsequent verfolgten Behandlungskonzepten hat einen klaren Überlebensvorteil zugunsten der zeitig operierten Patienten gezeigt. Eine Verlaufsbeobachtung über Jahre oder eine Biopsie mit anschliessender Chemotherapie oder. Bestrahlung ohne Operation haben danach häufiger bösartige Entartungen (maligne Transformationen) sowie einen schnelleren Krankheitsverlauf zur Folge *.

Das langsame Wachstumsverhalten dieser Tumoren macht es möglich, den Entscheid zur Operation sorgfältig und ohne Hast zu treffen. Die Operation sollte innerhalb einiger Monate, aber nicht Jahre nach der Diagnose durchgeführt werden.

Wie radikal sollte die Operation sein?

Unser oberstes Ziel ist immer die vollständige Entfernung des Tumors nach MRI-Kriterien, da diese Art der Resektion die Erkrankung am längsten zum Stillstand bringt *.

Operation mit zusätzlicher Marge: die supramarginale oder supratotale Resektion

Astrozytome und Oligodendrogliome haben Tumorzellen, die über den im MRI sichtbaren Rand hinausgehen. Bei einer supramarginalen Resektion wird ein zusätzlicher Sicherheitsabstand von 1–2 cm mit entfernt, was einen positiven Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs hat ***. Diese Technik sollte immer mit gleichzeitigem dynamischen Mapping (neurophysiologisches Monitoring/Mapping) durchgeführt werden, um bleibende neurologische Schäden zu vermeiden.

Werden nach der Operation neurologische Ausfälle auftreten?

Bei mehr als 50 % aller Astrozytome und Oligodendrogliome befinden sich kritische (sogenannte «eloquente») Funktionen des Gehirns in unmittelbarer Nähe, das heisst weniger als 10 mm entfernt. Die Erhaltung dieser eloquenten Funktionen hat immer Priorität, weil neurologische Defizite den Krankheitsverlauf beschleunigen und zu Funktionsstörungen führen können. Damit muss sich das Ziel, den Tumor supramarginal, also mit Sicherheitszone zu entfernen, der Funktionserhaltung unterordnen.

Das neurophysiologische High-end-Monitoring ist ein Schwerpunkt unserer Klinik, bei dem wir zu den weltweit führenden Zentren zählen und kontinuierlich an Weiterentwicklungen mitarbeiten. So haben wir am Inselspital ein spezielles «Bern-Konzept» des Neuromonitorings mit einem kontinuierlichen dynamischen Mapping zur Vermeidung von Lähmungen entwickelt. Bei Tumoren in der Nähe der Bewegungsbahn treten nur bei 3–5 % unserer Patienten dauerhafte Einschränkungen auf. Das ist eine der niedrigsten Zahlen für motorische Defizite weltweit!

Nur mit Hilfe des spezialisierten Mappings oder Funktionsmappings kann genau bis zur kritischen sicheren Entfernung an die eloquente Funktion heran operiert werden. Dadurch wird bei vielen Astrozytomen und Oligodendrogliomen eine supramarginale Operation möglich, wo der Chirurg ohne das Mapping entweder die Entfernung des Tumors zu früh beendet oder die Funktion bereits geschädigt hätte. Mit dieser neuen und innovativen Technik erreichen wir in Bern bei > 90 % aller Operationen eine Schonung oder Erholung der Funktionen.

Wo sollte die Operation eines Astrozytoms oder Oligodendroglioms durchgeführt werden?

Gliome sollten in einem tatsächlichen Gliomzentrum mit grosser Fallzahl, ausgewiesener Erfahrung, modernster Technik und echter interdisziplinärer Kooperation operiert werden. Da der Begriff «Kompetenzzentrum» nicht geschützt ist, lohnt es sich, die Kriterien näher anzuschauen, die wirklich relevant sind für die Beurteilung eines Spitals:

  • Vergleich der offiziellen Zahlen operierter Gliome basierend auf der Statistik des Spitals oder der öffentlichen Statistiken des Bunds.
  • Zahl der nationalen und internationalen Publikationen, also Veröffentlichungen der spitaleigenen Ergebnisse in wissenschaftlichen Zeitschriften zum Thema Gliome.
  • Bestätigung durch eine offizielle Zertifizierung nach den Kriterien der ISO-Normen (ClarCert) und der Deutschen Krebsliga (OnkoZert). Alle am Tumorboard beteiligten Disziplinen – Onkologie, Radioonkologie, Neuroradiologie, Neurologie und begleitende Fächer – müssen hohe Qualitätsnormen erfüllen und sind echte miteinander kooperierende Partner.
  • Gliomtherapie als wissenschaftlicher und klinischer Schwerpunkt, sichtbar an eigenen Studien, an der Entwicklung spezieller Techniken und Methoden, an einer eigenen Datenbank zur Erfassung der individuellen Ergebnisse und der Behandlungsqualität sowie einem festen Tumor-Team mit spezialisierter Pflege und Ärzten.

 

Inselspital Bern: unsere Zahlen und Fakten

Wir erfüllen in der Neurochirurgie am Inselspital die genannten Anforderungen an ein Gliomzentrum und bieten Ihnen noch mehr:

  • Expertise: 916 Tumoroperationen (Biopsien und Resektionen) im Jahr 2021, davon 302 Gliome
  • Mehrere eigene Entwicklungen am Inselspital zur Operationssicherheit und Vermeidung von Defiziten; die Ergebnisse sind international publiziert.
  • Defizitrate unter den niedrigsten weltweit: Die dokumentierte und publizierte Rate von 3–5 % für dauerhafte operationsbedingte Defizite bei motorisch eloquenten Risikotumoren gehört zu den niedrigsten weltweit.
  • Resektionsrate unter den höchsten weltweit: Die Rate von > 90 % MRI-Komplettresektion bei Gliomen gehört zu den höchsten weltweit.
  • Hochmoderne technologische Ausstattung mit allen Fluoreszenztechniken, Überwachungstechniken, intraoperativem MRI, Laser-Thermotherapie und mehr.
  • Unser ergänzendes Behandlungskonzept: das OPTIMISST-Protokoll (OPTIMISST steht für Optimized Standard and Supportive Therapy) und ReSurge-Studie (untersucht den Vorteil einer Operation beim Rezidivtumor).
  • Qualität durch Zertifizierung: Zertifiziertes Hirntumorzentrum

Wie sind die Heilungschancen bei niedriggradigen Gliomen?

Tumorzellen von Gliomen neigen leider dazu, bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt in die Umgebung des Tumorkerns auszuwandern. Wie viele Zellen sich dabei vom Haupttumor entfernen ist abhängig von der Grösse des Tumors und dessen molekularen Eigenschaften. Bei kleinen Tumoren und günstigen Tumoreigenschaften kann es möglich sein, dass eine supramarginale Operation mehr als 99,9 % der Tumorzellen entfernt und nur wenige zurückbleiben. Da von diesen Restzellen nicht alle Zellen wieder wachsen, gibt es Patienten, bei denen der Tumor sich über Jahrzehnte oder sogar überhaupt nicht mehr ausbildet.

Man spricht bei Gliomen deshalb eher von einer Langzeitkontrolle (engl. long-term disease control) als von einer Heilung. Diese Langzeitkontrolle ist auch Gegenstand aktueller Studien. Die bisher wichtigsten Einflussfaktoren auf das Wiederkehren des Tumors sind die MRI-T2- oder FLAIR-komplette Tumorentfernung sowie günstige molekulare Eigenschaften des Tumors (1p19q deletiert, günstige Methylierung).

Was kann man zusätzlich zur Standardtherapie tun?

Es gibt eine ganze Reihe von Faktoren, die zu einer erfolgreicheren Tumortherapie beitragen und so eine wertvolle Ergänzung zur Standardtherapie darstellen. Ziele dabei sind

  • eine schnellere Erholung unserer Patienten
  • ein kürzerer Aufenthalt im Spital
  • mehr Patientenautonomie
  • mehr Sicherheit bei der Behandlung
  • mehr Lebensqualität
  • ein positiver Effekt auf die Tumorkontrolle

Wir haben am Inselspital ein Behandlungsprotkoll entwickelt, das alle diese positiven Faktoren berücksichtigt: das sogenannte OPTIMISST-Protokoll. OPTIMISST steht für «OPTIMIzed Standard and Supportive Therapy».

OPTIMISST-Protokoll

Was passiert nach der Operation?

Für die meisten unserer Patienten streben wir nach dem Berner OPTIMISST-Protokoll bereits für den Tag nach der Operation fast das Aktivitätsniveau wie vor der Operation an. Jedoch sollten bei grösseren Tumoren oder eloquenter Lage des operierten Tumors etwa 1–2 Monate nach der Operation zur Erholung eingeplant werden. Hier gilt es, innerhalb der Familie und mit dem Arbeitgeber optimale und stressfreie Verhältnisse für die Zeit nach der Operation zu schaffen.

Bei besonders schwierigen Operationen können Defizite bezüglich Sprache, Kraft, Verständnis oder anderer Fähigkeiten auftreten, die in 95 % der Fälle nur vorübergehend sind. Gerade bei Patienten mit postoperativen Defiziten ist eine intensive Neurorehabilitation wesentlich, damit sich die gestörten Funktionen schneller erholen.

Spätestens eine Woche nach der Operation liegt die Gewebediagnose vor, nach einer weiteren Woche die molekulare Diagnose. Zu diesem Zeitpunkt erfolgt eine individuelle Planung des weiteren Vorgehens (Beobachtung oder weitere Therapie?) im Tumorboard. Bei speziellen Fällen werden in einer Konferenzschaltung mit Prof. Roger Stupp von der Northwestern University in Chicago, USA, besondere Therapiemöglichkeiten oder Studien diskutiert.

Wie lange und wie oft muss ich eine MRI-Untersuchung machen lassen?

Bei der Diagnose eines Astrozytoms oder Oligodendroglioms muss eine MRI-Verlaufskontrolle üblicherweise lebenslang erfolgen. Dabei kann das Intervall für die Bildgebung aber angepasst werden. Als Standard gelten folgende Zeiten:

Alle 3 Monate:

  • nach der Operation
  • bei WHO-Grad III
  • bei sichtbaren Tumorresten
  • bei IDH-Wildtyp-Tumoren
  • bei PET-aktiven Tumorresten

Alle 3–12 Monate:

  • je nach Tumorart
  • je nach molekularem Profil
  • je nach Resektionsgrad
  • je nach vorheriger Zeit der Tumorfreiheit
  • je nach progressionsfreiem Intervall

Was passiert, wenn ich schwanger werde? Wächst der Tumor dann schneller?

Das ist eine eher lebensphilosophische als medizinische Frage und sollte mit Ihrem Arzt des Vertrauens besprochen werden. Hier kurz einige wichtige Informationen:

  1. Nach bisherigem Wissen ist eine Schwangerschaft für ein Gliom kein nachgewiesener Risikofaktor für ein Tumorwachstum. Wie immer gibt es aber in der Medizin gegenteilige Einzelfallberichte. Der Abbruch einer Schwangerschaft angesichts einer Gliom-Diagnose wird nach dem aktuellen Wissensstand nicht empfohlen.
  2. Aufgrund der Diagnose eines Astrozytoms oder Oligodendroglioms ist die Wahrscheinlichkeit eines Tumorwachstums über die nächsten 3–15 Jahre relativ hoch. Es werden eine Operation oder andere Therapien erforderlich sein. Die Patientin und ihre Familie müssen sich über diese Belastung im Klaren sein.
  3. Eine vorherige Chemotherapie kann ein erhöhtes Risiko für Mutationen und Missbildungen mit sich bringen. In diesen Fällen wird die Schwangerschaft formal als Risikoschwangerschaft eingestuft und überwacht.
  4. Eine Routine-MRI-Untersuchung sollte wenn möglich während einer Schwangerschaft vermieden werden.

Was passiert, wenn ein Rezidiv auftritt, also der Tumor wieder wächst?

Je nach Eigenschaften und Grad des Tumors kann es Monate (IDH-Wildtyp, Astrozytom Grad III) bis Jahrzehnte dauern (günstigster Fall, 1p19q-Kodeletion, andere optimale Faktoren), bis zurückgebliebene Zellen erneut einen sichtbaren Tumor formen. Diese Progression wird im Routine-Verlaufs-MRI erfasst. Wir empfehlen hier wieder klar eine Resektion. Das weitere Wachstum und die Wahrscheinlichkeit einer bösartigen Entartung in einen höheren WHO-Grad steigen mit dem Tumorvolumen und der Zeit. Oft rückt der Tumor näher an eloquente Hirnareale, ein spezialisiertes Funktionsmapping ist deshalb meist unabdingbar (siehe Werden nach der Operation Ausfälle auftreten?).

Astrozytom und Oligodendrogliom: eine ausführliche Übersicht

Astrozytome und Oligodendrogliome zählen zu den häufigsten niedriggradigen Gliomen und weisen typischerweise eine IDH-Mutation auf. Der Begriff «niedriggradig» stammt vom englischen «low grade» und entspricht eigentlich einem Grad II nach der WHO-Klassifikation der Tumoren des zentralen Nervensystems. Das ist so aber nicht ganz korrekt. Weder das MRI-Bild noch die überholte Gewebeklassifikation können zwischen Grad II und III sicher unterscheiden und die Wachstums-, Rezidiv- und Malignisierungsneigung einigermassen verlässlich vorhersagen. Nach der neuen WHO-Klassifikation spricht man daher neu von Low-grade-Gliomen, um sie vom aggressiven Glioblastom WHO-Grad IV oder von IDH-Wildtyp-Tumoren abzugrenzen.

Häufigkeit und Risikogruppen

Astrozytome und Oligodendrogliome treten typischerweise bei jungen Erwachsenen mit einem Durchschnittsalter von 35–45 Jahren auf ***. Generell handelt es sich um seltene Tumoren mit nur einer jährlichen Neudiagnose pro 100 000 Einwohner *. Der einzige bekannte klare Risikofaktor für die Entwicklung eines niedriggradigen Glioms ist eine vorangegangene Bestrahlung des Kopfs. Erbliche Faktoren spielen nur eine untergeordnete Rolle, wobei diese Tumoren bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 oder Li-Fraumeni-Syndrom, zwei seltenen Erbkrankheiten, gehäuft auftreten.

Symptomatik, Beschwerden und Plastizität

Niedriggradige Gliome wachsen langsam und stören die normalen Funktionen des befallenen Hirnareals nur geringfügig. Das langsame Wachstum erlaubt dem Gehirn, sich anzupassen und sogar wichtige Funktionen aus dem Tumorbereich in andere, gesunde Bereiche des Gehirns zu verlagern. Diese funktionelle Anpassung bezeichnet man als Plastizität. Astrozytome und Oligodendrogliome können so über Jahre auf eine beträchtliche Grösse heranwachsen, ohne dass Beschwerden auftreten.

In 80 % der Fälle ist ein epileptischer Anfall das erste Symptom. Weitere unspezifische Beschwerden wie Kopfschmerzen, Wesensveränderung, Müdigkeit, Schwindel, Gangunsicherheit, Übelkeit und Erbrechen sind möglich, treten aber meist erst dann auf, wenn der Tumor ein grosses Volumen erreicht hat. Zwischen epileptischen Anfällen sind die meisten Patienten beschwerdefrei.

In der Regel wird der Verdacht auf ein Astrozytom oder Oligodendrogliom im Rahmen der Abklärung eines epileptischen Anfalls geäussert. Nicht selten werden diese Tumoren aber auch ganz zufällig im MRI entdeckt, nachdem die Bildgebung aus einem anderen Grund, beispielsweise zur Abklärung von Kopfschmerzen, Trauma oder Schwindel, veranlasst wurde. Das Vorgehen bei diesen zufällig entdeckten Tumoren unterscheidet sich jedoch nicht vom Vorgehen bei den symptomatischen niedriggradigen Gliomen.

Das grösste Risiko bei Astrozytomen und Oligodendrogliomen: die maligne Transformation bzw. bösartige Entartung

Obwohl sie teilweise als solche bezeichnet werden, sind niedriggradige Gliome keine wirklich gutartigen Tumoren. Sie wachsen zwar langsam, aber stetig mit durchschnittlich 0,5 bis 4 mm/Jahr **. Spontanheilungen ohne Therapie kommen nicht vor.

Das grösste Problem von niedriggradigen Gliomen ist die maligne Entartung. Sie bestimmt die Prognose und Lebenserwartung bei den meisten Patienten. Der Zeitpunkt der malignen Entartung kann nicht vorausgesagt werden. In der wissenschaftlichen Literatur wird das Risiko auf 3–10 % pro Jahr geschätzt, abhängig von der Histologie, den molekularen Eigenschaften und der Tumorgrösse. So steigt das Risiko pro cm Tumorgrösse um etwa 10 % an. Andererseits wurde gezeigt, dass eine komplette Tumorentfernung des MRI-sichtbaren Tumors das Risiko für eine bösartige Entartung deutlich reduzieren kann.

Ursachen für die Bildung eines Glioms

Die exakte Ursache für die Entstehung von Astrozytomen und Oligodendrogliomen ist unklar. Heutzutage kennen wir viele Mutationen der DNA (Erbsubstanz) der Tumorzellen, die typisch sind für niedriggradige Gliome und uns wichtige Hinweise auf das Verhalten des Tumors geben. Jedoch sind diese Mutationen eher als Marker und nicht als Auslöser zu verstehen.

Wie einleitend erwähnt ist ein Definitionsmerkmal von typischen niedriggradigen Gliomen das Vorhandensein einer IDH-Mutation. Zusätzliche genetische Mutationen unterteilen diese Tumoren dann weiter in Astrozytome und Oligodendrogliome. Von einem Oligodendrogliom spricht man, wenn eine spezifische Veränderung zweier Chromosomen vorliegt, nämlich ein Verlust des kurzen Arms des Chromosoms 1 und des langen Arms des Chromosoms 19. Es handelt sich dabei um eine sogenannte unbalancierte Translokation (loss of heterozygosity oder Kodeletion1p/19q). Bei Astrozytomen liegt diese Kodeletion 1p/19q nicht vor, jedoch findet sich hier typischerweise eine Mutation im ATRX-Gen.

Das p53-Gen

Eine weitere wichtige Rolle spielt das p53-Gen, dessen Produkt als Tumorsuppressor wirkt und deshalb eine wichtige Kontrollinstanz bei der Regulation des Zellwachstums darstellt. Mutationen im p53 werden bei einer Vielzahl von niedriggradigen Gliomen nachgewiesen, insbesondere wenn eine Transformation zu einem höhergradigen Gliom erfolgt. Schon früh in der Entstehungsphase eines niedriggradigen Glioms wird eine Veränderung am MDM2-Gen beobachtet, welches als Regulator von p53 fungiert und somit am gleichen genetischen «Hebel» ansetzt.


Diagnostik niedriggradiger Gliome

Im MRI-Bild zeigen sich Astrozytome und Oligodendrogliome als helles (hyperintenses) Areal in den T2-gewichteten Sequenzen. Obwohl sie im MRI klar abgrenzbar sind, finden sich Tumor-Zellnester bis mindestens 2 cm um den sichtbaren Tumor herum und einzelne Tumorzellen auch darüber hinaus **. Deshalb handelt es sich bei Astrozytomen und Oligodendrogliomen nicht nur um abgegrenzte Tumoren, sondern auch um infiltrierende Erkrankungen des Gehirns **.

Eine weitere bildgebende Differenzierung kann mittels «Advanced Neuroimaging» erfolgen. Es beinhaltet unter anderem Methoden zur Messung des lokalen Blutflusses (Perfusion) sowie der lokalen Stoffwechselprodukte (Metabolite) mittels der Magnetresonanzspektroskopie (MR-Spektroskopie oder MRS).

Die Verdachtsdiagnose des MRI muss jedoch durch eine Gewebeanalyse mittels einer Biopsie oder nach einer Tumorentfernung abgesichert werden. Bedingt durch das langsame Wachstum niedriggradiger Gliome ist innerhalb weniger Monate keine wesentliche Änderung des Tumors zu erwarten, weshalb früher oft lange mit einer Therapie gewartet wurde. Wie man heute weiss, besteht jedoch ein höheres Risiko zur malignen Transformation, also zur Entartung in einen bösartigen Tumor.

Behandlung und Operation

Die primäre Standardtherapie bei Astrozytomen und Oligodendrogliomen ist die chirurgische Entfernung bzw. Resektion ******. Ein grösseres Ausmass der Tumorentfernung beeinflusst den Krankheitsverlauf günstig **************. Durch die Reduktion der Tumorzelllast schreitet die Erkrankung langsamer fort, verzögert sich der Zeitpunkt bis zur bösartigen Entartung und verlängert sich die Überlebenszeit.

Für die Operation gibt es drei Stufen der Radikalität:

  1. eine Verkleinerung der Tumormasse (zytoreduktive Chirurgie)
  2. eine komplette Entfernung des im MRI-Bild sichtbaren Tumors
  3. eine Entfernung mit Sicherheitszone (supramarginale Entfernung)

Trotz Entfernung bleiben in den meisten Fällen mikroskopisch kleine Tumorzellen in der Umgebung zurück, die bei diesen Tumoren bereits früh auswandern und darum eine zusätzliche Therapie notwendig machen. Bei Grad-II-Gliomen wird eine Chemotherapie bevorzugt, weil man eine Strahlentherapie aufgrund der relativ langen Lebenserwartung vermeiden möchte. Eine Kombination aus Chemo- und Strahlentherapie wird als Zusatztherapie bei Tumoren Grad III, IDH-Wildtyp-Gliomen und anderen ungünstigen Faktoren eingesetzt. Dies können etwa ein grösserer Tumorrest nach der Operation, mehrere Tumoren, ein höheres Patientenalter oder neurologische Ausfälle beim Patienten sein.

Wie wird die Operation vorbereitet?

Für eine optimale Vorbereitung wird zunächst ein spezielles MRI durchgeführt. So kann der Tumor möglichst genau beurteilt und die Operation präzise geplant werden. Je nach Lokalisation des Tumors sind unter Umständen weitere Untersuchungen erforderlich. Ein funktionelles MRI (fMRI) kann wertvolle Informationen zur Lokalisation der Sprachfunktion und der Bewegungszentren beitragen.

Transkranielle Magnetstimulation

Für die genaue Lokalisation der Bewegungszentren wird oft eine transkranielle Magnetstimulation (TMS) durchgeführt. Die TMS erlaubt die präoperative Kartierung der Areale im Hirn, die für die Motorik zuständig sind. Dies ist wichtig bei Patienten mit Hirntumoren in der Nähe dieser Areale. Die so erhobenen Daten helfen dem Chirurgen bei der Planung des operativen Zugangs und beim Festlegen der operativen Strategie. Bei der transkraniellen Magnetstimulation erzeugt man mithilfe einer Magnetspule ein sich veränderndes magnetisches Feld senkrecht zur Hirnoberfläche, was wiederum ein elektrisches Feld auf der Hirnoberfläche erzeugt. Durch Registrierung des Kopfs des Patienten im 3-dimensionalen Raum und Integration der Daten in die Neuronavigation, lässt sich der Ort der Spule auf der Kopfoberfläche auf dem MRI des Patienten abbilden. So lässt sich räumlich darstellen, wo das Gehirn stimuliert wird. Die Antworten der Stimulation als Muskelzuckungen werden mithilfe von Elektroden über den betroffenen Muskeln registriert. Es handelt sich um eine nicht-invasive Untersuchung, welche von den meisten Patienten problemlos toleriert wird und die am Inselspital im Rahmen einer multizentrischen Studie angeboten wird.

Fiber Tracking: Darstellung der Hirnfaserbahnen

Mit Hilfe von Verfahren wie der Traktografie oder des Fiber Tracking können die Faserbahnen in der weissen Substanz im Gehirn visualisiert werden. Hierfür bedient man sich spezieller MRI-Sequenzen, welche die Diffusion von Wassermolekülen in verschiedene Richtungen kodieren. Dank der erleichterten Diffusion entlang der Nervenfasern lassen sich Fasertrakte berechnen. So können wichtige Faserbahnen wie etwa die Pyramidenbahn visualisiert werden. Die Pyramidenbahn stellt die direkte Verbindung zwischen dem motorischen Zentrum des Gehirns und des Rückenmarks dar und muss bei einer Operation unbedingt geschont werden. Weitere wichtige Faserbahnen umfassen vor allem Funktionen der Sprache und des Sehens. Die Darstellung dieser Bahnen vor der Operation hilft dem Chirurgen, den optimalen und sichersten Weg zum Tumor vorbei an allen wichtigen «Faser-Strassen» zu finden.

Operation: Sicherheit durch multimodale Kontrolle

Der Überlebensprognosen sind umso grösser, je mehr Tumor bei der Operation entfernt werden kann. Ziel der Resektion ist es deshalb, den Tumor radikal bis an die Grenze zum funktionierenden Hirngewebe zu entfernen. Da die Unterscheidung zwischen Tumor und Hirngewebe speziell im Randbereich oft schwierig ist, kommen hier verschiedene moderne Technologien zum Einsatz.

Neuronavigation

Die Neuronavigation weist als intraoperatives «GPS» während der Operation den Weg, wobei das präoperativ durchgeführte MRI das individuelle «Kartenmaterial» liefert. Das leistungsstarke Operationsmikroskop erlaubt millimetergenaue Feinarbeit am Gehirn. Modernste neurochirurgische Techniken, wie sie an unserer Klinik routinemässig eingesetzt werden, gewährleisten dabei die maximale Sicherheit für unsere Patienten. Dank präziser chirurgischer Verfahren und des umfassenden intraoperativen Monitorings ist die Komplikationsrate für solche Operationen heutzutage sehr tief ********.

Augmented Reality

Die bereits vor der Operation eingezeichneten Faserbahnen, ebenso wie der Tumor selbst und weitere wichtige Zentren lassen sich im Operationsmikroskop virtuell einblenden und auf die Kopfoberfläche projizieren. Mit Hilfe dieser Augmented Reality kann sich der Chirurg besser orientieren und den Zugang zum Tumor massgeschneidert – so klein wie möglich, aber so gross wie nötig – planen.

Operationssicherheit

Die Universitätsklinik für Neurochirurgie des Inselspitals ist auf dem Gebiet der Operationssicherheit führend. Um das Risiko eines bleibenden neurologischen Funktionsausfalls zu vermindern, werden wichtige Funktionen des Gehirns während der Operation überwacht. Die Art der Überwachung wird individuell unter Berücksichtigung der benachbarten Hirnfunktionen festgelegt. Unter «dynamischem Mapping» versteht man die kontinuierliche Abtastung des Hirngewebes am Ort der Tumorentfernung mit einem Radar aus Mikroströmen. Unter «Low Threshold Mapping» versteht man die Anwendung sehr niedriger Stimulationsströme. Beide Techniken wurden im Inselspital entwickelt. Sie helfen dabei, Lähmungen als Folgeschäden durch die Operation zu vermeiden und gleichzeitig Tumore auch in unmittelbarer Nachbarschaft zu den Bewegungszentren und den Kraftbahnen weit radikaler zu entfernen, als dies bisher möglich war.

  • Inselspital führend auf dem Gebiet der Operationssicherheit durch modernste Mapping-Methoden
  • am Inselspital entwickelt: dynamisches Mapping und Low-Threshold-Mapping
  • weniger Lähmungen im Vergleich zu bisherigen Methoden, radikalere Tumorentfernung möglich

Wachoperation oder Schlaf-Wach-Schlaf-Operation

Im Gegensatz zur Motorik können komplexe Funktionen wie Sprache, Sprachverständnis, Rechnen, Musizieren oder Lesen beim Patienten in Narkose nicht überwacht werden. Daher ist es notwendig, dass der Patient während eines Teils der Operation wach ist und gemeinsam mit einem Neuropsychologen spezielle Tests durchführt. Mittels einer Elektrode, die Mikroströme aussendet, kann der Chirurg dann elektrisch die Hirnfunktion in bestimmten Arealen testen. Liegt ein spezielles Zentrum in der Nähe der Tumorresektion, wird der Patient bei den jeweiligen Aufgaben Fehler machen. Die Lage des ansonsten unsichtbaren Zentrums kann so lokalisiert und bei der Operation geschont werden. Sonst könnte der Patient nach der Operation dauerhafte Störungen in diesem Bereich erleiden. Falls eine Wachoperation geplant wird, erfolgt vorab eine detaillierte neuropsychologische Beurteilung sowie eine Einführung des Patienten in die Tests und in den genauen Operationsablauf.

Ultraschall während der Operation

Da die Unterscheidung zwischen gesundem Gewebe und Tumorgewebe selbst unter dem Mikroskop schwierig ist, kommen verschiedene bildgebende Modalitäten noch während der Operation zum Einsatz, um direkt das Resektionsausmass zu überprüfen. Ultraschall wird routinemässig eingesetzt, hat aber seine Grenzen bei der Darstellung von Resttumorgewebe.

Intraoperatives MRI

Die genaueste Methode ist die Überprüfung im intraoperativen MRI. Hierzu wird der Patient nach Entfernung des Tumors noch während der Operation ins MRI transferiert. So kann ein Tumorrest, falls vorhanden, innerhalb der gleichen Operation entfernt werden. Hierzu wurde am Inselspital ein Operationssaal mit direkter Anbindung an ein Hochfeld-MRI-Gerät gebaut.

Unser Tumorboard und die Entscheidung über die weitere Therapie nach der Operation

Nach der feingeweblichen (histologischen) und molekulargenetischen Untersuchung des entfernten Gewebes wird das weitere Vorgehen von einem interdisziplinären Team von Spezialisten bestehend aus Neurochirurgen, Radioonkologen und medizinischen Onkologen während unserer wöchentlichen Tumorkonferenz am Inselspital besprochen.

In den meisten Fällen kann auf Chemotherapie und Bestrahlung verzichtet werden. Durch engmaschige Nachkontrollen mit MRI alle 3–6 Monate kann ein Wiederauftreten des Tumors frühzeitig erkannt und entsprechend behandelt werden. Diese Strategie ist insbesondere für jüngere Patienten unter 40–50 Jahren nach vollständiger Entfernung des Tumors angezeigt. Bei unvollständiger Entfernung, einem höheren Patientenalter, grossen Tumoren oder neurologischen Ausfällen ist eine kombinierte Chemo- und Strahlentherapie sinnvoll.

Neurokognitive Testung

Ziel der Operation ist es, dass Patienten nach erfolgreicher Maximum-Safe-Strategie, also radikaler aber sicherer Operation, rasch in ihr normales Leben zurückkehren können. Ein elementarer Teil des Behandlungskonzepts ist dabei die neurokognitive Testung der individuellen Hirnleistung vor und nach der Behandlung. Daher wird vor einer Operation ein Ausgangswert für verschiedene neurokognitive Bereiche wie Aufmerksamkeit, Merkfähigkeit etc. erhoben. Eine spezialisierte Testung erlaubt hierbei die Objektivierung von subtilen Defiziten, die einer normalen neurologischen Untersuchung entgehen würden ********. Postoperativ erfolgt eine erneute Testung, so dass Unterschiede zu den neurokognitiven Leistungen vor der Operation konsequent erfasst und gegebenenfalls durch neurorehabilitative Massnahmen korrigiert werden können. Mit Hilfe von ambulanten oder stationären Rehabilitationsmassnahmen gleich im Anschluss an die Operation wird eine optimale Wiedereingliederung in Beruf und Alltag erreicht *.

Was, wenn nicht operiert werden kann?

Wenn ein Tumor aufgrund seiner Lage in einem funktionell wichtigen Zentrum oder aufgrund seiner diffusen Ausdehnung nicht operiert werden kann, sollte zumindest eine Biopsie zur Gewebeuntersuchung und Diagnosesicherung durchgeführt werden. Dabei wird über ein kleines Loch zielgenau eine dünne Nadel in den Tumor eingeführt und eine Gewebeprobe entnommen. Das Komplikationsrisiko einer Biopsie ist sehr niedrig, bedrohliche Blutungen treten nur in ca. 1 % der Fälle auf. Ein häufigeres Problem ist jedoch die falsche Graduierung von Tumoren in bis zu einem Viertel der Fälle *: Da ein Gliom sehr heterogen aus Zellen unterschiedlicher WHO-Grade zusammengesetzt sein kann, führt die Biopsie eines weniger bösartigen Anteils zur Fehldiagnose eines niedriggradigen Glioms, obschon es sich um ein höhergradiges, aggressives Gliom handelt. Um die Rate an Fehldiagnosen zu mindern, setzen wir bei Biopsien routinemässig Verfahren des «Advanced Neuroimaging» wie die MR-Spektroskopie oder der Nuklearmedizin wie die FET-PET ein. Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) ist eine bildgebende Methode, die durch Verabreichung eines «intelligenten» Moleküls – in der Regel wird bei uns Fluorethyltyrosin (FET) verwendet – die Hervorhebung besonders aktiver Tumoranteile erlaubt. FET ist eine schwach radioaktiv markierte Aminosäure und zeigt den erhöhten Aminosäurenstoffwechsel in Tumorzellen an. Krankhafte Veränderungen können so effektiv dargestellt werden. Durch Überlagerung der PET-Daten mit den MRI-Daten kann oft ein Hotspot mit besonders aktiven Tumorzellen identifiziert werden. Dieser Hotspot stellt ein gutes Ziel für eine Biopsie dar. Ende 2020 wurde der weltweit schnellste PET-CT-Scanner in der Universitätsklinik für Nuklearmedizin des Inselspitals in Betrieb genommen. Dieser Scanner der allerneuesten Technologie ermöglicht eine exzellente Untersuchungsqualität bei kürzeren Untersuchungszeiten und reduzierter Strahlenbelastung für unsere Patienten.

Sobald nach der Biopsie eine exakte Diagnose vorliegt, wird der Tumor nach den genannten Kriterien mittels Bestrahlung und Chemotherapie weiterbehandelt.

In Einzelfällen kann bei einem inoperablen niedriggradigen Gliom eine Chemotherapie vor einer späteren Operation Sinn machen. Durch die Chemotherapie kann der Tumor so weit zurückgedrängt werden, dass aus einem inoperablen ein operabler Tumor wird *. Dies ist jedoch eher eine Ausnahme und stellt kein Standardvorgehen dar.

Chemotherapie bei Astrozytomen und Oligodendrogliomen

Eine internationale Studie der Radiation Therapy Oncology Group (RTOG 9802) konnte nachweisen, dass spezielle Patienten mit einem WHO-Grad-II-Gliom und den oben genannten Risikofaktoren zusätzlich zur Bestrahlung von einer Chemotherapie profitieren *.

Als Chemotherapeutika kommen einerseits Temozolomid (Handelsname Temodal®) oder PCV zur Anwendung. PCV steht für die Kombination von 3 Substanzen (Procarbazin, Lomustin und Vincristin) und wird in der Regel bei Oligodendrogliomen mit 1p19q-Kodeletion eingesetzt. Bei diffusen Astrozytomen mit ATRX-Mutation kommt häufiger Temozolomid zur Anwendung.

Bestrahlungstherapie bei Astrozytomen und Oligodendrogliomen

Die Bestrahlung erfolgt in der Regel in 30 Sitzungen mit einer Dosis von je 1,8 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 54 Gy. Die häufigsten Nebenwirkungen bei Bestrahlung sind Müdigkeit, Übelkeit, Hautreizungen und Haarverlust. Die Bestrahlung hat zudem den Nachteil, dass Jahre nach der Behandlung Langzeitschäden des Gehirns wie eine Leukenzephalopathie oder eine generelle Verschlechterung der Hirnfunktionen vorkommen können.

Die EORTC-22845-Studie konnte nachweisen, dass eine frühe gegenüber einer späteren Bestrahlung keinen Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens bringt *. Eine frühe Bestrahlung verbessert lediglich das progressionsfreie (rezidivfreie) Überleben, jedoch nicht das Gesamtüberleben. Man kann diese Behandlungen allerdings nicht beliebig oft anwenden, denn Tumoren entwickeln häufig eine Resistenz gegen Chemotherapien und die volle Bestrahlung kann nur einmal gegeben werden. Aus diesem Grund setzt man sie in der Regel nur bei Risikofaktoren oder bei maligner Entartung des Glioms ein.

Behandlung, wenn der Tumor wiederkehrt

Die weitere Behandlung bei Tumorprogression hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie dem neurologischen Zustand des Patienten, der zeitlichen Dynamik, den molekularen Markern und den bereits erfolgten Therapien. Die Therapie der Wahl beim Rezidiv (dem erneut gewachsenen Tumor) ist wieder die chirurgische Entfernung. Das Hirn verfügt grundsätzlich über die Fähigkeit, Funktionen von einem durch den Tumor gefährdeten Hirnareal auf ein anderes Hirnareal zu verlagern. Man bezeichnet dies als Plastizität. Deshalb ist es durchaus möglich, den Tumor in einer zweiten Operation von einem Ort zu entfernen, bei dem in der ersten Operation noch Hirnfunktionen vorhanden waren. Eine Bestrahlung und/oder eine Chemotherapie werden dann erwogen, wenn zumindest ein Teil des Tumors nicht mehr operiert werden kann. Die Wahl der Chemotherapie hängt dabei vom genetischen Charakter des Tumors ab.

Komplementärmedizin

Eine Beratung über die komplementärmedizinischen Therapiemöglichkeiten steht Ihnen auf Wunsch am Institut für Komplementäre und Integrative Medizin auf dem Inselareal zur Verfügung. Wir können Sie gerne in die Sprechstunde überweisen. Das Angebot des Instituts umfasst die anthroposophisch erweiterte Medizin, Phytotherapie, Ernährungsberatung, Kunsttherapien, Heileurythmie sowie eine Beratung zu Lebensführung und Selbstverstärkung.

Wie ist die Prognose und Lebenserwartung bei einem Astrozytom und Oligodendrogliom?

Ein wichtiger Faktor ist hier vor allem das Ausmass der Resektion. Patienten mit einer kompletten Resektion haben eine deutlich bessere Überlebensprognose und weniger bösartige Entartungen.

Viele Faktoren können allerdings nicht beeinflusst werden. Aus grossen Studien wissen wir, dass ein junges Alter des Patienten (unter 40–50 Jahre) einen wichtigen Einfluss auf die Prognose hat. Ein weiterer wichtiger Faktor ist das Ausbleiben neurologischer Defizite. So haben Patienten, die als einziges Symptom epileptische Anfälle aufweisen, eine bessere Prognose *. Ein negativer Faktor für das Überleben ist ein grosses Tumorvolumen von > 4 cm *.

Patienten mit IDH-Mutation weisen eine bessere Prognose auf als solche ohne IDH-Mutation. Patienten mit IDH-Mutation und zusätzlicher 1p/19q-Kodeletion haben die beste Prognose von allen bekannten Untergruppen.

Die Lebenserwartung von Patienten mit Astrozytomen oder Oligodendrogliomen variiert stark und ist von vielen Faktoren abhängig.

  • Bei der Hälfte der Patienten mit Astrozytomen, IDH- und ATRX-Mutation liegt sie bei ca. 7–10 Jahren, bei der anderen Hälfte ist sie kürzer oder länger.
  • Bei Patienten mit Oligodendrogliomen, IDH-Mutation und 1p/19q-Kodeletion liegt sie in der Regel bei mehr als 10–15 Jahren, ohne maligne Transformation auch bei mehreren Jahrzehnten.

Viele Patienten mit niedriggradigen Gliomen haben eine gute Lebensqualität und arbeiten in ihrem erlernten Beruf ohne grössere Einschränkungen im Alltag.

Epileptische Anfälle bei Astrozytom und Oligodendrogliom

Ein weiterer wichtiger Faktor in der Lebensqualität von Patienten mit niedriggradigen Gliomen ist die Kontrolle von epileptischen Anfällen. Nach einer kompletten Tumorresektion werden bis zu zwei Drittel der Patienten mit vorbestehenden epileptischen Anfällen im ersten Jahr nach der Operation anfallsfrei *. Die Wahrscheinlichkeit für die Anfallsfreiheit ist höher, wenn der Tumor möglichst komplett entfernt werden konnte und die Epilepsie nicht länger als ein Jahr aufgetreten ist. Treten nach einem anfallsfreien Intervall plötzlich wieder vermehrt Anfälle auf, kann dies ein Hinweis auf ein Tumorrezidiv sein.

Spezialfall: Diffuses Astrozytom ohne IDH-Mutation (IDH-Wildtyp)

Die genannten Marker sind äusserst wichtig, da sich unter den niedriggradigen Gliomen auch Tumoren mit einem anderen Wachstumsverhalten «verstecken». Ein solcher Spezialfall stellen diffuse Astrozytome WHO-Grad II ohne IDH-Mutation dar (IDH-Wildtyp). Obwohl diese von der WHO als Grad II eingeteilt werden, verhalten sie sich biologisch anders, zeigen oft ein aggressiveres Wachstum und sind mit einem kürzeren Überleben assoziiert *. Daher sollte bei diesen Tumoren nach vollständiger Resektion auch eine Nachbehandlung mit Bestrahlung und Chemotherapie erfolgen.

Die typische genetische Signatur eines diffusen Astrozytoms mit IDH-Mutation ist eine Veränderung im p53- und ATRX-Gen. Demgegenüber weisen diffuse Astrozytome ohne IDH-Mutation (IDH-Wildtyp) Veränderungen in den Tumorsuppressor-Genen von PTEN, NF1 und CDKN2A sowie im Gen für den EGF-Rezeptor und im TERT-Gen auf *. Beim Produkt des TERT-Gens handelt es sich um ein Enzym, dass die fortschreitende Kürzung der Chromosomenenden bei rascher Zellteilung verhindert. Dadurch wird die Seneszenz einer Zelle hinausgezögert. Der EGF-Rezeptor nimmt Signale aus der Umgebung einer Zelle auf, welche Wachstum und Teilung einer Zelle vermitteln. Die beiden letztgenannten Gene sind bei einem IDH-Wildtyp-Gliom typischerweise überaktiv.

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